对环氧化酶COX-1和COX-2的再认识

90年代初，国外发现环氧化酶（COX）有两种同工酶，即环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX-2）。普遍认为COX-1为要素酶，它产生的前列腺素参与机体正常生理过程和保护功能，如维持胃肠黏膜完整性，调节血小板功能和肾血流；而COX-2是经炎性刺激迅速产生的诱导酶，它催化合成的前列腺素参与炎症反应。因而提出假设，应用非甾体抗炎药（NSAIDs）抑制COX-1可引起对胃和肾的不良反应，而抑制COX-2则可产生抗炎和止痛效果。在此假设基础上，选择性COX-2抑制剂的研制和应用，已成为近年来抗炎药物领域的新进展。然而，已有研究提示对两种同功酶的这种见解似乎过于简单，恐会带来误导。本文将从炎症、胃肠和肾脏方面再认识这两种同功酶的相互关系。

一、COX和炎症

人们一度认为，COX-1不直接参与炎症反应，而COX-2参与。然而近期研究发现，在类风湿性关节炎患者的滑膜组织可同时测出COX-1和COX-2，在体外培养的类风湿滑膜细胞显示巨噬、纤维母、内皮及单个核炎性细胞均表达两种酶[1]。此外，敲除COX-1基因的鼠可减轻对花生四烯酸的炎症反应，而敲除COX-2基因的鼠经炎性刺激同样可出现炎症反应，且其反应程度与对照鼠并无明显差异[2-3]。以上现象均说明COX-1不仅是要素酶，也是诱导酶，它同样参与炎症反应，并有加重炎症的作用；而COX-2尽管与炎症反应直接相关，但它的缺乏未必不出现炎症反应。

二、COX和胃肠

胃肠道的大部分细胞保护性前列腺素是由表达的COX-1合成，它主要分布在胃、盲肠和结肠。但实验证实，敲除COX-1基因的鼠并没有任何胃肠生理学异常，也无肉眼和显微镜下可见的胃损伤，不仅如此，由吲哚美辛诱导的胃病变也比对照组更轻和发生率更低[2]。这提示COX-1不是唯一产生保护性前列腺素的酶，单纯缺乏COX-1也不足以引起胃病变。

尽管COX-2在胃黏膜一般是诱导性的，但有研究发现COX-2生来也表达在胃肠道。在鼠的盲肠和远端小肠有高浓度的要素性COX-2，在人的肠黏膜和内皮细胞有COX-2表达，及其在胃溃疡边缘明显增多[4-5]。在结肠，COX-2有抵抗细菌侵入作用，因为发现敲除COX-2基因的鼠发生腹膜炎。同样的动物模型，可因吲哚美辛诱发溃疡（正常对照鼠则无），以及对实验诱导的结肠炎易感性增加（敲除COX-1基因的鼠则无）。对结肠炎患者观察发现，结肠上皮细胞的COX-2上调，且活动期患者水平明显高于非活动期患者，而COX-1的表达在两者间则无区别[6]。

此外，在实验性细菌感染的人肠上皮细胞COX-2上调（COX-1表达则无改变），引起肠液分泌增加，似乎可发挥保护作用。在鼠实验性结肠炎组织发现COX-2 mRNA表达水平增加3~6倍，COX-2表达水平增加及前列腺素合成增多。同时还发现，经选择性COX-2抑制剂处理的动物，结肠病变加重，甚至发生穿孔或死亡[7]。另有观察显示，鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2 mRNA表达，而使用选择性COX-2抑制剂则可延迟溃疡愈合。以上资料均提示，COX-2同样也是表达在正常胃肠组织的要素酶，对维持黏膜完整性同样发挥作用。当胃肠黏膜损伤时出现高表达的COX-2，可发挥对黏膜的保护机制及参与病变的修复过程。

三、COX和肾脏

肾是COX合成前列腺素的重要部位及前列腺素作用的靶器官。曾认为COX-1生来表达在肾脏，并维持肾内环境恒定；而COX-2为诱导酶，不出现在正常情况下，但遇特殊刺激则迅速表达。但实验证实，人和动物的肾组织生来有COX-1和COX-2的表达。正常鼠COX-2表达在近肾丝球的致密斑、Henle上行肢的表皮细胞及乳头间质细胞。COX-1生来表达在肾脏，但其位于髓质集合管和髓质间质细胞。成年人COX-2位于小球足细胞及肾动脉和静脉的内皮细胞和平滑肌细胞；COX-1则位于集合管细胞、皮质和髓质的间质细胞及入小动脉的内皮细胞。人胎儿肾内，在动脉和静脉的内皮细胞及平滑肌，以及在成熟的小球发现COX-2，而COX-1见于集合管和足细胞[8]。

在新生鼠的肾单位和膀胱可发现高水平COX-2，并参与肾的发育。一些研究已证实，敲除COX-1基因的新生鼠并无肾异常，这提示COX-1对正常肾的生长和发育不是主要的。反之，敲除COX-2基因的鼠显示严重的先天性肾异常。资料显示，敲除COX-2基因的新生鼠肾明显发育不良，呈现少量功能肾单位和大量未发育的间叶组织；敲除COX-2基因的成年鼠显示功能性肾单位减少及严重肾病变，包括小球硬化和小管间质损伤。当血管内容积扩张或缩小时，引起肾内COX-2增加。用低盐食饲养小鼠可见COX-2表达显著增加。手术诱导的鼠肾血管性高血压在致密斑的COX-2水平升高，并伴有肾素水平平行上升。给犬静脉注射吲哚美辛和选择性COX-2抑制剂，可引起明显的剂量相关的尿量和尿钠排泄、肾血流及肾小球滤过率下降，而注射6-MNA（萘丁美酮的活性物）对这些指标及其他肾功能均无影响。以上资料均提示COX-2和COX-1一样，不但生来表达在肾组织，且同样对肾的正常发育、稳定肾的内环境、维持肾血流和血压，以及调节水钠平衡等方面发挥重要作用。

四、COX-1和COX-2的功能重叠

综上所述，已知COX-1为要素酶参与维持正常生理过程，并且也是诱导酶参与炎症反应，抑制COX-1可以减轻炎症反应，且不引起胃肠道病变并可减少药源性胃病变发生率，以及对肾的生长和发育无不良影响。反之，COX-2为诱导酶参与炎症反应，但同时也是要素酶，有重要生理活性，如参与胃保护作用、促进溃疡愈合及黏膜损伤的修复、调节水钠平衡和肾内环境稳定等。缺乏COX-2的动物发生腹膜炎，出现药源性溃疡，对实验性结肠炎易感性增加，以及严重的肾发育不良、肾病变和肾功能低下等。因此可以认为，COX-1和COX-2这两种同功酶存在功能上的重叠及作用上的互补，共同对机体发挥保护作用。

由此可见，COX-1和COX-2在炎症、胃肠和肾脏几乎是同时存在，并且共同发挥作用。为此，以往观点认为传统的非甾体抗炎药由于抑制了胃肠和肾脏的COX-1而出现不良反应，以及由于抑制了炎症反应中的COX-2而出现抗炎疗效的证据是否充分？因为目前尚无充分证据证明非甾体抗炎药不良反应的出现与抑制COX-2无关，以及抗炎疗效的出现与抑制COX-1无关。由此引出的问题是，传统的对COX-1和COX-2均有不同程度抑制作用的非选择性抑制剂，与新型的对COX-2有高度选择性抑制而对COX-1无抑制作用的抑制剂相对比，实际抗炎止痛作用谁较好？谁较差？不良反应发生率谁较高？谁较低？这些问题尚需长期临床应用才能够作出评价，而迄今根本问题仍是我们对非甾体抗炎药的疗效和不良反应的机制未完全明了。

本文作者为中国人民解放军总医院（301医院）风湿科主任医师、教授施桂英。

参考文献：

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