双氯芬酸成分的非甾体抗炎药不良反应分析

双氯芬酸是一种新型苯乙酸类非甾体抗炎药，该药通过抑制炎性反应中的环氧化酶活性，阻断花生四烯酸向前列腺素转化，抑制前列腺素的合成而产生镇痛、抗炎、解热作用。可用于各种急慢性关节炎和软组织风湿所致的疼痛，以及创伤后、术后的急性疼痛、牙痛、头痛等，具有半衰期短、口服吸收快、生物利用度高等特点。近年来，不同剂型的双氯芬酸在临床应用较广泛，但其不良反应的报道也呈上升趋势。为加强双氯芬酸成分的非甾体抗炎药的使用安全，本文通过检索文献，把双氯芬酸所致的药品不良反应进行总结分析。

一、资料与方法

以“双氯芬酸”、“不良反应”等为关键词，通过检索CNKI中国期刊全文数据库，收集1991~2012年国内医药期刊报道的双氯芬酸成分的非甾体抗炎药所致不良反应的文献。按照我国不良反应监测中心制定的不良反应判断标准，查询符合要求的不良反应报道文献。

二、不良反应分析

根据《药品不良反应报告和监测管理办法》，把双氯芬酸成分的非甾体抗炎药不良反应进行归类分析。

1、全身性损害：

①过敏性休克：

张洁[1]报道1例患者，男，25岁，因服用双氯芬酸钠4片后致双上肢出现风团，伴恶心、呕吐，后意识不清，20分钟后入院给予抗休克、抗过敏、预防感染、对症及支持治疗，20分钟后患者面色渐红润，呼吸平稳，心跳有力，病情稳定。张洪高、姜凌[2]报道2例患者，因服双氯芬酸出现过敏性休克。闫敏、吴苗苗[3]报道1例患者，女，20岁，因肛塞双氯芬酸钠栓剂而致过敏性休克。

②血小板减少性或过敏性紫癜：

司广泛、姬新法、顾秋雨[4]报道1例患者，男，48 岁，右胸部软组织挫伤，口服双氯芬酸钠50mg，约3小时后出现双手、双足麻木，继而双手、双足背侧及指（趾）间皮肤出现紫斑，无恶心、呕吐、头晕、头痛，遂来院急诊。查体：生命体征平稳，心肺阴性，肝脾未扪及。双手、双足背侧及指（趾）间散在斑片状出血，稍凸出，按压不退颜色，轻微疼痛。血象、心电图检查均未见异常。给予对症治疗7天后，手、足紫癜基本消失，顺利出院。陈洪国[5]报道8例患者，年龄3~9岁，服感冒通（双氯芬酸、人工牛黄、氯苯那敏组成的复方制剂）每日1~3片，2~5日后皮肤出现大小不等瘀点、瘀斑，鼻出血及胃肠出血，血小板计数均低于正常，出血时间延长，血块退缩实验收缩不良。4例患者骨髓像显示：巨核细胞轻度减少，巨核细胞系统成熟现象不明显。

2、消化系统损害：

在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔等不良反应，其风险可能是致命的。安生花、张玉英、朱金莲[6]报道2例患者服用双氯芬酸致胃穿孔，患例1：女，76岁，因失血过多、感染性休克，抢救无效死亡；患例2：男，65岁，给予胃大部分切除。王顺梅[7]报道1例患者，口服双氯芬酸钾致下消化道出血。秦逸辉、郑永奇[8]报道1例患者，男，82岁，因服用双氯芬酸钠缓释胶囊，出现少见的横结肠出血。叶晗[9]报道1例患者，女，63岁，给予双氯芬酸钠缓释胶囊口服，出现上消化道出血。于水莲等[10]报道1例患者，女，56岁，服用双氯芬酸钠致急性重症肝炎。

3、泌尿系统损害：

吴光华、戴再友[11]等报道1例患者，女，43岁，因泌尿系统出现腰部及膝关节酸痛，经血、尿常规及肝、肾功能检查正常，而配服英太青片（双氯酚酸钠）50mg，每日2次。连服2日后，发现眼脸及下肢均有轻度浮肿，尿色混浊、有泡沫状，伴纳差、乏力。病理诊断为急性肾小管坏死，入院后24小时尿量均在1000~1500ml，考虑为非少尿型急性肾衰竭。立即停服英太青，给予对症处理，住院18天后复查肾功能正常。郑敬文、郑勇[12]报道2例患者，因服用双氯灭痛（双氯芬酸）而出现罕见的肾损害少尿。马效全、梁春晖[13]报道2例患者，因服感冒通（双氯芬酸、人工牛黄、氯苯那敏组成的复方制剂）引起儿童血尿。

4、血液系统损害：

迟玉丽、李芳、郭清风[14]等报道1例患者，女，22岁，因感冒口服复方双氯芬酸片2片，3小时后出现腹痛、恶心、呕吐，第2天出现头晕、乏力、腰背及四肢酸痛，尿液浓茶色。经检查诊断为急性血管内溶血，停药对症治疗1周逐渐恢复。刘灵改、郭进[15]报道1例患者，女，39岁，因膝关节疼痛、活动受限，给予扶他林（双氯芬酸）肠溶片，出现白细胞减少症。

5、心血管系统损害：

《英国医学杂志》在线发表的一项Meta分析表明，几乎各种非甾体类抗炎药物均会增加心血管疾病风险。这一研究结果提示在日常临床工作中，临床医生应高度警惕非甾体抗炎药的心血管安全性，双氯芬酸与心血管死亡的关系最为密切。耿凌云[16]报道1例患儿，男，4岁，误服感冒通（双氯芬酸、人工牛黄、氯苯那敏组成的复方制剂）10片，致心律失常。

6、皮肤及附件损害：

①重症型多形性红斑：

毕凤珍、吴静安[17]报道1例患者，女，48岁，因感冒自己顿服复方双氯芬酸8片，第2天出现全身不适，双眼睑水肿、干涩、痛，口腔、阴道粘膜、手足皮肤出现水泡及红斑。2个月后双眼无泪，涩痛加重，视力进行性下降，手足皮肤、指（趾）甲脱落。9个月后检查发现：右眼光感6m、左眼4.8m；双眼睑轻度水肿，球结膜混合性充血，眼球粘连，眼球运动受限；下方角膜被肉样增生遮盖（右眼角膜下4.5mm，左眼2.5mm），右眼角膜中央偏上有一个2.5mm×2.0mm溃疡，边界模糊，左眼角膜中央略偏鼻侧有一片状灰白色浸润；前房深度正常，房水清，瞳孔大小正常，对光反射存在，眼底基本正常；全身皮肤可见大小不等红斑、瘀斑。

②大疱性表皮松解型皮炎：

易驹伍[18]报道1例患者，女，65岁，因前右尺骨、桡骨远端骨折来院求诊，门诊行手法复位+石膏托外固定，给予双氯芬酸钾胶囊50mg口服，每日3次。口服4次后患者自觉全身瘙痒，未引起重视，口服第5次后全身渐出现大小不等水疱，遍及手掌、足底、口腔及尿道，水疱最大直径6cm，部分水疱破溃，可见渗液及糜烂，但无发热、呼吸困难及腹泻。未用其他药物，考虑为双氯芬酸钾胶囊变态反应致大疱性表皮松解型皮炎。停用双氯芬酸钾胶囊，给予抗感染及对症、支持治疗，1周后皮疹基本好转。

7、呼吸系统损害：

徐健、赵秋良报道[19]1例患者，女，57岁，既往史：支气管哮喘病史近20年，长期服用泼尼松（强的松）片，有高血压、糖尿病病史。给于双氯芬酸钠栓25mg塞肛止痛，患者于20分钟后出现气喘，给于自带平喘药物布地奈德粉吸入剂后症状无缓解，呼吸困难症状逐渐加重，端坐呼吸，大汗淋漓，很快出现意识模糊，不能言语，大小便失禁，生命体征监测显示：心率130次/分钟，呼吸46次/分钟，血压140/100mmHg，血氧饱和度80%（吸氧6升/分钟），双肺几乎闻不及呼吸音。考虑：支气管哮喘持续状态，病情严重度分级为危重。停药给予抗感染、平喘、营养支持并预防相关并发症后病情逐渐稳定，25天后顺利出院。

8、神经系统损害：

陶韧、陶晓辉[20]报道1例患者，男，63岁，坐骨神经痛史2年。因左臀部及下肢牵扯疼痛，下肢活动受限，服用戴芬（双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊）75mg，觉轻微头晕，未予注意。次日再服75mg，疼痛减轻，仍头眩晕。自停药3天后，眩晕消失，而坐骨神经痛发作，再次服戴芬75mg，每天1次，连服3天，又出现头晕，并觉视物昏花，行走不稳。检查神志清楚，心肺无异常，无呕吐腹泻，嘱停服戴芬。经对症治疗，第2天眩晕减轻，第3天能平稳行走，视物不昏花，症状消失。

9、其它损害：

①全身发麻：

杨洪法、潘小春、王燕燕[21]报道1例患者，女，41岁，本人既往及家族均无药物过敏反应史。患者因痛经，自行使用双氯芬酸钠栓1枚塞肛，大约5分钟后感觉手部发麻，接着全身发麻，呼吸困难，双手抽搐呈“鸡爪状”，站立不稳，意识尚清。体检：体温36. 2ºC，呼吸16次/分钟，心率54次/分钟，血压116/71mmHg。考虑可能为双氯芬酸钠栓引起的变态反应，对症治疗，约30分钟后恢复正常。

②阳痿：

傅敏东[22]报道1例患者，男，32岁，因感冒给予感冒通（双氯芬酸、人工牛黄、氯苯那敏组成的复方制剂）每次2片，每天3次口服。连服3天后，感冒症状基本消除，但在用药后却出现阳萎不举，乃停药，当时认为是感冒初愈体力一时没有恢复所致。1周后症状仍未改善，检查发现体外刺激阴茎，仍不能勃起，即给予对症治疗，2周后性功能恢复正常。5个月后患者再次感冒，经征得患者同意，再次给予感冒通口服，每次2片，每天3次。连服2天后阳萎症状又重现，停服感冒通，对症治疗。15天后症状消失，性功能恢复正常，随访至今未复发。

③双眼视网膜改变：

陆融等[23]报道1例患者，男，41岁，因腰痛反复发作，口服双氯芬酸钠治疗3个月，未用其他药物。患者平常体健，无全身系统性疾病。半月前无明显诱因突觉双眼视力下降，视物模糊，门诊以双眼视疲劳，治疗症状未缓解。视力左眼0.5，右眼0.8，无屈光不正；外眼无异常；视网膜后极部水肿，左眼隆起约2D，右眼约1D；眼底血管造影示：后极部未见渗漏点，后极部以外视网膜背景荧光呈不规则团块样增强。嘱停用双氯芬酸钠口服，未予药物治疗。1周后复诊，视力左眼1.0，右眼1.0；后极部水肿基本吸收，黄斑区反光点仍未见；眼底血管造影示：周边视网膜团块样背景荧光增强消失，无荧光渗漏。随访1个月未复发。

三、讨论

双氯芬酸有别于其他非甾体抗炎药，不促使蛋白聚糖分解和胶原破坏，因此不会加快骨关节炎病程的恶化。抗炎作用比阿司匹林强26~50倍，比吲哚美辛强2.5倍，能很好地解除关节疼痛，消肿，改善其活动，在治疗浓度时，蛋白结合率高于99%。可渗进滑膜液中，可以保留到血药浓度下降时。使用本品口服液、直肠栓剂、外用凝胶，或通过肌注本品均可迅速被吸收。因此双氯芬酸钠的各种剂型为临床广泛使用，但同时也出现了很多严重不良反应的报道，不容忽视。

1、不良反应的产生机制：

双氯芬酸可抑制环氧化酶（COX）活性，进而抑制前列腺素（PG）的合成（详见下图）：①由于前列腺素受阻而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质居于优势，导致支气管痉挛，诱发哮喘。②由于前列腺素具有抑制胃酸分泌、保护胃黏膜、调节肾血流、增加肾小球率过滤、抑制血小板聚集及促进钠排泄、降低血压等作用，因此会产生胃肠道副反应，引起肾损害，还可以引起血液系统、中枢神经系统、皮肤和肝脏等副作用[24]。

2、不良反应的预防措施：

为了尽可能地避免不良反应的发生，在给药前应询问患者是否有药物或食物过敏史，并在使用双氯芬酸时注意以下问题：①严格掌握双氯芬酸的使用适应症和禁忌症，防止滥用，尽量避免不必要的大剂量长期使用。②根据药物特点及疾病，选用不良反应少的品种或剂型。③避免与其它非甾体抗炎药（包括选择性COX-2抑制剂）合并用药，避免重复用药（同一种药多个商品名、复方制剂）或盲目的联合用药。④避免应用于消化性溃疡、非甾体抗炎药相关性溃疡及易出血患者，需服用时应给予粘膜保护剂如米索前列醇。⑤尽量避免与有肾毒性的药物合用，并在用药期间定期检查尿常规和肾功能。⑥嘱咐患者警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，如出现不良反应后要立即停药并及时就诊。⑦治疗前及治疗期间应检查血尿常规、肝肾功能，一旦有异常情况应及时停药，积极治疗。用药期间如发生消化道出血、缺血性贫血、上腹痛和顽固性消化不良症状者，均应接受内镜检查以便早发现、早治疗。

本文作者为浙江省台州市中心医院药剂科张美霞、朱迎英。

参考文献：

[1] 张洁. 双氯芬酸钠致过敏性休克1例[J]. 医药导报,2007,(6):648-648.

[2] 陈洪高, 姜凌. 双氯芬酸致过敏性休克2例报告[J]. 新医学,2004,35(1):63.

[3] 闫敏, 吴苗苗. 双氯芬酸钠栓剂致过敏性休克[J]. 中国误诊学杂志,2011,11(28):6901-6901.

[4] 司广泛, 姬新法, 顾秋雨. 双氯芬酸钠致过敏性紫癜1例[J]. 人民军医,2011,54(8):676.

[5] 陈洪国. 感冒通致小儿血小板减少性紫癜8例[J]. 中国现代应用药学,1998,15(5):72-73.

[6] 安生花, 张玉英, 朱金莲. 双氯芬酸致胃穿孔2例[J]. 新医学,2002,33(2):80.

[7] 王顺梅. 双氯芬酸钾致下消化道出血1例[J]. 新医学,2004,35(8):453.

[8] 秦逸辉, 郑永奇. 双氯芬酸钠缓释胶囊致横结肠出血1例[J]. 现代中西医结合杂志,2010,19(12):1524-1524.

[9] 叶晗. 双氯芬酸钠缓释胶囊致消化道出血2例[J]. 药物流行病学杂志,2002,11(1):42-43.

[10] 于水莲, 赵慧. 双氯芬酸钠引起重型肝炎[J]. 药物不良反应杂志,2006,8(2):142,153.

[11] 吴光华, 戴再友, 李云生, 等. 英太青致非少尿型急性肾衰竭1例[J]. 中国中西医结合肾病杂志,2006,7(8):408.

[12] 郑敬文, 郑勇. 双氯灭痛致肾损害少尿2例[J]. 中国现代应用药学,1998,15(5):71.

[13] 马效全, 梁春晖. 感冒通引起儿童血尿2例报告[J]. 医学理论与实践,2008,21(2):165-165.

[14] 迟玉丽, 李芳, 郭清风, 等. 感冒通致急性血管内溶血性贫血1例[J]. 中华血液学杂志,1997,18(9):463.

[15] 刘灵改, 郭进. 扶他林致白细胞减少症1例报告[J]. 中国综合临床,2003,19(7):610-610.

[16] 耿凌云. 感冒通致心律失常一例[J]. 首都医药,2002,(7):54.

[17] 毕凤珍, 吴静安. 感冒通引起Stevens-Johnson综合征1例[J]. 中国实用眼科杂志,1995,13(6):365-366.

[18] 易驹伍. 双氯芬酸钾胶囊致大疱性表皮松解型皮炎1例[J]. 医药导报,2011:1012.

[19] 徐健, 赵秋良. 双氯芬酸钠栓致支气管哮喘持续状态1例[J]. 临床荟萃,2012,27(8).

[20] 陶韧, 陶晓晖. 戴芬缓释胶囊不良反应2例报告[J]. 中国乡村医药,2003,10(3):39.

[21] 杨洪法, 潘小春, 王燕燕. 双氯芬酸钠栓剂致全身发麻1例[J]. 药物流行病学杂志,2004,13(2):107-108.

[22] 傅敏东. 感冒通致阳萎1例[J]. 药物流行病学杂志,1994,3(3):168-169.

[23] 陆融. 长期服用双氯芬酸钠致双眼视网膜病变[J]. 中国实用眼科杂志,2003,21(5):343.

[24] 杨宝峰, 苏定冯, 周宏灏. 药理学[M]. 第7版.北京:人民卫生出版社,2010,58.