强直性脊柱炎：炎症与新骨形成之间关系的研究进展

强直性脊柱炎（AS）是一种常见的累及青年中轴骨骼的慢性炎症性风湿病，始于骶髂关节，然后逐渐累及脊柱。脊柱和关节的强直是AS患者致残的主要因素。目前的治疗以控制脊柱和关节的炎症为主，但临床的研究发现控制炎症似乎不能阻滞关节和脊柱发生强直，因此人们开始着眼于阻滞AS新骨形成的研究。现笔者就近十多年来关于AS炎症与新骨形成之间关系的研究作一综述。

一、早期免疫组织化学研究显示：炎症可引起新骨形成

一直以来我们对于AS炎症与骨化之间的关系，认为脊柱骨性强直是炎症所致的结果。Cruickshank[1]观察了AS不同的受累骨骼区域，发现AS早期表现为急性或亚急性骨炎，随之由纤维组织取代纤维软骨和骨，晚期发生骨化。Engfeldt等[2]的AS脊柱免疫组织化学研究结果显示炎症常出现于新发疾病的关节，骨化更多见于长期患病者，另外出现新骨形成的椎体多为炎症消退的椎体，因此他提出AS的炎症性脊柱病变先于新骨形成出现。Sieper等[3]研究总结AS发生结构破坏的步骤有：①炎症的发生；②软骨和骨发生侵蚀性破坏，松散的修复组织如纤维组织填充破损的部位；③这些没有或只残留少量炎症的组织发生骨化。因此人们就认为脊柱的炎性损伤累及纤维环的表层，在临近椎体角的部位，引起反应性骨增生，在X线上表现为密度增高影和随后的骨破坏，导致椎体方形变；纤维层逐渐钙化，形成椎体间骨桥—韧带骨赘；炎症同时可使骨突关节强直和脊柱韧带钙化[4]。然而，现在越来越多的临床及基础研究结果使得这一假说的说服力慢慢降低。

二、临床研究及动物实验显示：炎症与新骨形成可能是独立的两个过程

荷兰的Heijde及其工作组成员[5-7]进行了为期2年的随访调查显示，应用英夫利西单抗、重组人型肿瘤坏死因子受体—抗体融合蛋白、阿达木单抗等抗肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂可以控制炎症的发展，改善疾病的症状和体征，但是不能阻滞X线平片中可见的结构破坏及脊柱强直。德国的Baraliakos等[8]应用英夫利西单抗治疗AS患者4年后，基线期X线片上显示有炎性破坏和无炎性破坏的椎骨缘均有不同程度的发生新韧带骨赘，表示TNF抑制剂不能或不能完全抑制AS脊柱的强直发展、放射成像的进展。其后来的研究[9]用核磁共振成像（MRI）检测炎症，在使用TNF抑制剂治疗2年后，出现新韧带骨赘的椎骨缘有62%（16/26）是基线期MRI没有检测出炎症的椎骨缘。加拿大科学家Maksymowych等[10]的研究发现基线期上有炎症的椎体角比无炎症的椎体角具有更多的新骨形成（20%与5.1%，P<0.01）。这些发现提示炎症的控制并不表示关节强直的发生也受到控制。DBA/1小鼠模型，自发出现关节强直的小鼠模型，应用TNF抑制剂重组人型肿瘤坏死因子受体—抗体融合蛋白亦显示其能有效地抑制炎症，但不能阻滞新骨的形成[11]。Mcgonagle等[12]以超声检测脊柱关节病患者跟腱附着点炎时，发现炎症与骨刺产生的部位不一致。因此，有人提出了炎症和新韧带骨赘的发生有可能是两个独立的过程。

三、TNF制动假说

针对TNF抑制剂不能阻滞新骨形成的情况，研究者们提出了“TNF制动假说”：由于TNF-α可以刺激破骨细胞的形成和活化，还可以抑制成骨细胞的形成和活化[13]，因此TNF-α增加骨吸收并抑制骨形成，而TNF-α抑制剂则抑制骨吸收且刺激骨形成，结果TNF-α抑制剂不能对AS骨化发挥作用。Zwerina等[14]及Gilbert等[15]研究发现TNF通过干扰成骨细胞的分化及代谢活性，进而抑制新骨形成。后来有文献[16]发现DKK-1，即关节重塑的主要调节因子，抑制DKK-1可致骨保护素水平的升高，从而阻滞破骨细胞的活化及其所引起的骨侵蚀，刺激骨形成，而TNF-α通过诱导DKK-1表达而引起骨吸收，这使得Wnt通路受抑，不能传递成骨细胞生成和新骨形成之间的信号，TNF-α和（或）DKK-1受抑则诱发骨形成。因此，TNF-α抑制剂并不能抑制骨增殖，却由于去除了TNF-α对成骨细胞的抑制作用而诱发新骨形成。Maksymowych等[10]的研究还发现应用TNF抑制剂治疗AS后，炎症已消退的椎体角比炎症持续存在的椎体角有更多的新骨形成。泰国、丹麦和加拿大的联合工作组的研究[17]发现，接受常规治疗的患者基线期有炎症的椎骨角发生新韧带骨赘的比率为12.5%，而接受抗TNF治疗的患者基线期有炎症的椎骨角发生新韧带骨赘的比率则为27.3%，远高于常规治疗的患者。上述研究间接证实“TNF制动假说”。

四、炎症因子可诱导新骨形成

Ding等[18]研究显示炎症因子TNF-α、白细胞介素（IL）-1β在不同的组织中作用不一样，在滑膜组织、骨组织中炎症因子通过抑制核心结合因子α（Cbfα）的表达而引起骨质破坏，而在富含胶原纤维的组织（如脊柱关节病肌腱端）中炎症因子则可刺激组织非特异性碱性磷酸酶（TNAP）活化、促进矿化而诱导这些组织发生骨化。Fukui等[19]及Lories等[20]研究证实在不同类型的细胞中炎症因子可刺激骨形态发生蛋白（BMP）的表达，而BMP可诱导新骨形成。李建明等[21]在活动期AS患者骶髂关节滑膜组织中发现BMP-2高表达，显示AS的炎症与AS骨化的发生密切相关。赵绵松等[22]在早期伴有外周关节炎的AS患者中发现外周关节滑膜组织衬里层BMP-2蛋白的表达均显著高于类风湿性关节炎患者及对照组患者，推测可能是由于较为激烈的炎症反应启动了组织的防御和修复机制，刺激骨形成发生。上述的研究提示在AS患者中炎症因子是可以诱导新骨形成的。

五、总结

学者们对AS患者各受累位置的免疫组织化学研究结果显示骨赘的发生是由炎症诱发，引起骨质侵蚀，继而纤维组织填充骨损并发生骨化；然而临床应用生物制剂后，可有效控制炎症，却不能延缓骨化发生；动物实验亦显示生物制剂不能抑制关节炎、脊柱炎等模型发生骨化，这使得人们怀疑炎症与骨化发生是不相关的、至少部分不相关。需要注意的是，TNF抑制剂只能抑制TNF所引起的炎症，至于别的因子所致的炎症是否也能受到抑制，还有待考证。Sieper等[23]的研究显示抗TNF治疗后就可减少MRI上可见的活动性损伤， 但不能完全使损伤消退，另外这些临床研究都仅仅是在基线期及治疗2年后进行MRI检测，在此期间有否发生炎症无从考究，并且MRI的敏感性仍有待商榷。Appel等[24]对AS患者的关节突关节活检标本进行的组织病理学分析显示，MRI显示炎症已完全受到控制，但炎症在组织病理学水平上仍然有可能存在，这提示MRI不能完全反映炎症的存在情况，韧带骨赘的发生仍可能与炎症相关。因此，目前就AS脊柱和关节的骨化与炎症之间是相互关联的，还是二者是独立的两个过程，仍有待研究者继续深入、广泛探索。

本文作者为中国中医科学院广安门医院风湿科梁慧英、冯兴华、刘宏潇。