浅谈来氟米特所致急性间质性肺炎

急性间质性肺炎（AIP）病因不明，是一种以暴发起病、快速进展为呼吸功能衰竭，且具有极高死亡率为特征的间质性肺疾病，病检显示弥漫性肺泡损害并纤维化。来氟米特是治疗强直性脊柱炎（AS）、类风湿性关节炎（RA）的主要药物之一，近年来其所导致的急性间质性肺炎的病例报道呈递增趋势，但来氟米特对此类疾病的疗效肯定，故在使用来氟米特时，应注意询问患者呼吸系统情况，定期行胸部影像检查或肺功能检查，同时对具有高危因素的患者尽量避免使用，做到早诊断、早治疗，以期最大降度的减少来氟米特的不良反应。

一、急性间质性肺炎

急性间质性肺炎于1935年被Rich和Hamman首次报道，病因不明，以暴发起病、快速进展为呼吸功能衰竭、具有极高死亡率为特征[1]，目前已归入特发性间质性肺炎的范畴。男女发病率无明显差异，多数患者发病前身体健康，常呈急性发病并快速出现呼吸功能衰竭，常需要进行机械通气治疗。临床表现与不明原因的急性呼吸窘迫综合征相类似，有发热、干咳、胸闷、乏力、进行性加重的呼吸困难等症状，可伴有喘鸣、紫绀、胸部束带或紧迫感，较快出现杵状指，一部份患者还可出现自发性气胸[2]。该病具有潜在可逆性，早期诊断并及时治疗有望痊愈。

二、相关临床检查

病理检查是特异性较高的诊断方法。早期即渗出期，肺泡间隔尚正常，主要表现为基质水肿、血管扩张、肺泡上皮细胞化生和增生，肺泡腔内可正常或者充盈着少许炎性细胞及蛋白性物质，随着病情发展，逐渐出现肺泡上皮细胞及血管内皮细胞损伤、坏死脱落，肺泡腔内被透明膜样嗜酸性物质覆盖，进入晚期即增殖期后，肺泡间隔明显增宽，大量的肌纤维母细胞及纤维母细胞增生，小动脉内膜增生、管壁增厚，毛细血管纤维化[3]。

影像学检查示早期在双下肺野出现广泛或散在的斑片状、点片状阴影，随后可出现不对称的弥漫性条索状、网状或斑点状浸润性阴影，逐渐累积中上肺野，双肺外带最为显著，晚期可出现牵拉性支气管扩张、肺结构破坏、蜂窝状影、气胸等。

实验室检查特异性欠佳。血常规中白细胞可增高，小部分患者可出现嗜酸细胞轻度增多，因缺氧可导致红细胞及血红蛋白继发性升高。血沉多加快。血气分析常呈I型呼吸衰竭，II型呼吸衰竭少见。

综上所述，临床诊疗中当患者急性发病，迅速出现呼吸功能衰竭，胸部CT呈弥漫性浸润影，肺活检示弥漫性肺泡损伤并纤维化即可确诊为急性间质性肺炎[4]。

三、鉴别诊断

急性间质性肺炎需与以下疾病相鉴别，以防误诊：

①急性呼吸窘迫综合征，多有原发病及明确诱因，故病史采集尤为重要，其组织学特征与急性间质性肺炎难以鉴别，均表现为弥漫性肺泡损伤及肺泡性水肿。

②闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎，多急性起病，但进程缓慢，临床症状表现为发热、咳嗽、活动后呼吸困难，可伴有周身不适、畏食及体重减轻，肺部听诊多有爆裂音，偶可闻及支气管呼吸音，紫绀及杵状指少见，胸部CT显示正常组织与病变分界明显，病变区呈结节状或片状高密度影，未见血管影，边缘区域有“气状征”，其病理特征为肺泡内巨噬细胞累积、肺泡壁炎症、纤维渗出、腔内息肉形成，但肺组织结构仍保持完整[5]。

③慢性间质性肺炎，起病隐匿、病程长，其临床症状多为进行性胸闷、气短，胸部CT示网状影或蜂窝影，胸膜下弓形线状影及牵拉性支气管扩张，其组织学特点为纤维化区域多为成熟的胶原纤维束，活化的纤维母细胞少见。

四、来氟米特的药物毒理及不良反应

来氟米特（LEF）主要用于强直性脊柱炎、类风湿性关节炎的治疗，属异噁唑类抗风湿药物，具有抗感染和免疫抑制作用，主要通过抑制体内二氢乳清酸脱氢酶的活性，阻断嘧啶的从头合成，影响RNA和DNA的有效合成，并使活化的淋巴细胞休眠于S期或者G1/S交界处，从而抑制细胞免疫和体液免疫[6]。其在人体内的半衰期为15~18天，血药浓度持续时间长，故在产生治疗作用的同时，其药物不良反应也随之出现。

来氟米特的不良反应为：可引起肝功能损害，主要表现为可逆性肝酶升高，与甲氨蝶呤联合应用时，该不良反应发生率将大大增加[7]，若患者在来氟米特治疗期间出现皮肤瘙痒、发黄、尿黄等症状时应及时就诊；血液系统方面可导致白细胞下降、血小板减少、再生障碍性贫血、淋巴细胞减少症、嗜酸粒细胞增多、凝血酶原时间延长等；皮肤系统可引发真菌性皮炎、带状疱疹、剥脱性皮炎、斑丘疹、多形性红斑、皮肤结节、脉管炎等；呼吸系统可出现肺炎、肺间质纤维化、肺浸润等；还可导致消化系统病变，表现为恶心、呕吐、食欲不振、便秘、肠胀气等；其他还可引起继发性闭经[8]、周围神经病变。

五、来氟米特所致急性间质性肺炎

随着来氟米特在临床中大量使用，由此引发的急性间质性肺炎病例愈来愈多的被临床医师发现，但其致病机制尚不明确。来氟米特所致急性间质性肺炎可发生于应用来氟米特任何时间内，但多于用药后20周内出现[9]，个别患者在停药后仍可发生急性间质性肺炎，尤其在具有免疫功能异常、吸烟、高龄的患者中更易发生。此类患者既往均无肺部疾病史，多急性起病，表现为咳嗽、咳痰、胸闷、气促等，并快速进展为呼吸功能衰竭，胸部CT示双肺弥漫性磨玻璃影，部分可实变，肺功能呈限制和弥散功能障碍，抗生素治疗效果不佳。而既往有肺间质性疾病的患者应用来氟米特后可出现肺部原发疾病的急性加重。因此，一旦确诊为急性间质性肺炎后应立即停用来氟米特，同时予以糖皮质激素应用，有条件者可考虑应用考来烯胺，必要时予以机械通气，甚至进行血浆置换。

六、展望

近年来，有关来氟米特引起呼吸系统疾病的不良反应报道引人关注，但其在强直性脊柱炎、类风湿性关节炎及其他免疫性疾病治疗中的疗效肯定，故无需因噎废食。对高龄、吸烟、免疫功能异常及既往有呼吸系统疾病尤其是肺间质性疾病的患者应尽量避免使用，同时在来氟米特的使用过程中注意询问患者呼吸系统情况，定期行胸部影像检查或肺功能检查，做到早诊断、早治疗，以期最大限度的减少来氟米特的不良反应。

本文作者为郑州大学附属洛阳中心医院呼吸内科高莉、曹义。

参考文献：

[1] 史东萍. 激素治疗对急性间质性肺炎的预后及转归的影响[J]. 中外医疗,2011,30(2):102.

[2] 陈文恭,刘娇,姚建英,等. 22例急性间质性肺炎的诊治分析[J]. 武汉大学学报（医学版）,2013,34(4):614-617.

[3] 王毅飞,刘利. 急性间质性肺炎的诊治[J]. 中国医药指南,2011,9(25):249-250.

[4] 中华医学会呼吸病学分会. 特发性肺（间质）纤维化诊断和治疗指南（草案）[J]. 中华结核和呼吸杂志,2002,25(7):388.

[5] 梁起芳,李瑞香. 隐源性机化性肺炎15例临床分析[J]. 中国当代医药,2012,19(8):180-182.

[6] 刘蕊,刘湘源. 来氟米特与类风湿肺间质病变[J]. 中华老年多器官疾病杂志,2011,10(4):374-376.

[7] 余彬,罗晶. 来氟米特不良反应并文献分析[J]. 临床合理用药杂志,2010,3(20):8-9.

[8] 闵伟琪. 来氟米特致继发性闭经1例[J]. 药物流行病学杂志,2004,13(5):277-278.

[9] 张红,刘祖雄,金琛,等. 国内近5年来氟米特致呼吸系统不良反应概况[J]. 中国药业,2012,21(22):109-110.