强直性脊柱炎合并肾脏损害的研究进展

强直性脊柱炎（AS）是一种慢性进行性的炎症性脊柱关节炎[1]， 临床上除累及骶髂关节、脊柱和外周关节外，还可伴有关节外的表现，如葡萄膜炎和虹膜炎、肾脏损害、主动脉瓣关闭不全和肺上叶纤维化与囊性变等。其中，AS的肾脏损害并非少见，发病率报道不一，约占AS患者的5~13%[2]，可表现为肾淀粉样变、IgA肾病、非甾体消炎药NSAIDs相关性肾损害等。近年来，随着国内外研究者对AS认识的不断深入和提高，以及肾活检技术的广泛开展，AS相关性肾病的报道不断增加，从而引起人们对AS肾脏损害的关注。本文主要就近年来有关AS伴发肾脏损伤的研究进展作一综述。

一、AS肾脏损害的流行病学

AS继发肾脏损害的国内文献资料较少，且报道的发病率不等[3]，国外报道男性的发生率大于女性，其主要的原因可能与男性患者的临床症状较重及女性患者的确诊率低有关[4]。加拿大魁北克省一中心收集的4836例AS男性患者和3780例AS女性患者，同正常人群进行对比，估算其肾脏损害的发病率，发现肾脏病变在AS的患者中并不罕见[5]，其中在AS男性患者中肾脏的并发症为3.4%，女性患者为2.1%；而在非AS人群中其发生率分别是2.0%和1.6%[6]，其中年轻的AS患者更易发生肾脏损害；与正常人群相比，AS患者更容易发生急、慢性肾脏损伤。AS 患者并发肾脏损害临床表现轻重不一，可有无症状镜下、肉眼血尿、蛋白尿或是两者同时存在，肾病综合征和肾小管功能或慢性肾功能异常也不少见[7-8]，并可出现急性肾衰竭（多为药物性）。

二、AS肾脏损害的病理类型

1、继发性肾脏淀粉样变：

国外相关文献报道，继发性肾脏淀粉样变约占AS患者1.1%[9]，占AS继发肾脏损害的62%[10]。淀粉样变可以根据沉积的纤维蛋白不同分为AL蛋白淀粉样变、AA蛋白淀粉样变和其他甲状腺运载蛋白淀粉样变。一般来说，AA蛋白淀粉样变多见于慢性炎症患者（包括AS患者），除非炎症的源头能被遏制，否则AA淀粉样变是不容易用药物来治愈的。而且，到目前为止很少有AS伴发继发性肾脏淀粉样变的研究报道，大部分文献研究的都是亚临床性的肾脏淀粉样变。Gratacos等[11]研究了一群腹部脂肪存在淀粉样变而没有临床表现的AS患者，发现其中7%的AS患者中存在亚临床性肾脏淀粉样变性。临床上AS伴发肾脏损害做肾脏穿刺的病例较少，而其中存在淀粉样变的肾脏损害多发生在年纪相对较大的患者[12]，他们发生关节疼痛的病程较长，且具有脊椎活动度差、血红蛋白低、第一次BASDAI评分高、多累及外周关节等特点。

然而就目前的文献报道来看，在AS的患者中导致肾脏继发淀粉样变的原因并不是很清楚。在土耳其，家族性地中海热（FMF）并发骶髂关节附着点炎的发生率高，是常见的AS继发淀粉样变的原因。而且相关研究表明，AS患者最初的BASDAI评分对于预测肾脏继发淀粉样变是一个独立的因素[9]。在继发肾脏淀粉样变的病人中，严重的蛋白尿是其一个显著的特征。在一项以芬兰医院为中心的临床试验中，研究人员持续随访AS患者25年，发现其患者死亡率是预期的1.5倍，而大部分是因为并发肾脏AA淀粉样变[13]。抗TNF-α抑制剂是一种安全有效的治疗方案，对于肾功能损害的AS患者来说，抗TNF-α抑制剂能有效的减少蛋白尿，而且在肾功能出现损害的早期其治疗效果更加显著。有些病例报道也认为，抗TNF-α抑制剂在缓和肾脏AA淀粉样变中起到一定的作用[14]。

2、IgA肾病：

IgA肾病是AS继发肾脏损害中最常见的病理类型。相关研究表明[15]，AS和IgA肾病有着相同的免疫特点，这类患者血清IgA及相关免疫复合物的水平通常会有所升高。在组织和血细胞中，IgA及其相关免疫复合物的分解代谢涉及到唾液酸糖蛋白受体和特殊的IgAFc段受体，最近研究提示受损的CD89在两种病变中同时出现，通过影响IgA及其相关免疫复合物的循环利用或分解代谢，改变其与受体结合的亲和力，从而造成肾脏损害。在AS并发肾脏损害的患者中血清IgA大多升高，表明存在某种原因导致IgA及相关复合物的产生过多或是代谢障碍。

IgA肾病最为常见的肾小球肾炎，可以是原发的或是继发的。就血清阴性脊柱关节炎来说，其主要是由AS继发的，另外少部分是由银屑病关节炎继发的。IgA肾病的特征是IgA沉积在肾脏的基底膜，从而导致反复的血尿，也可以表现为无症状蛋白尿或镜下血尿。但是，高血沉和高超敏C反应蛋白的水平与血清IgA升高没有明显的相关性。经过柳氮磺吡啶治疗后，AS患者血沉和超敏C反应蛋白的水平都能恢复到正常值，但很大一部分患者血清IgA水平却没有明显的下降。就同时具有AS和IgA肾病的患者来说，血清IgA水平升高的发生率明显增加[16]。

促炎因子TNF-α在AS的发生发展中起到很重要的作用，它增加对皮肤和滑膜组织的损伤。同时，在IgA肾病中TNF-α加重肾脏基底膜的增生，再次招募炎症因子损伤肾脏，促进纤维化的形成。IgA复合物沉积在肾脏后，激活肾小管细胞更加促使了TNF-α的释放。这种激活的肾小管细胞能够被抗TNF-α抗体所中和[17]。有些研究表明[9]，无论AS患者有无血尿，当血清IgA和尿酸升高，往往提示AS的患者合并肾脏损害。对于AS合并IgA肾病的治疗，并无特殊，ACE抑制剂被证实取得了很好的效果[18]。同样抗TNF-α抑制剂是一种安全有效的治疗方案，对于肾脏功能早期损害的AS病人来说，其提高肾功能有着显著效果，能够有效的减少蛋白尿。

3、NSAIDs相关肾脏损害：

AS是一种慢性疾病，通常患者都有或长或短的服用慢性抗炎药物的病史（例如NSAIDs药物），这些药物对于肾功能有着一定的影响。在正常人群中，有1~5%的人并发肾脏的不良反应是因为药物的副作用（包括NSAIDs类药物）[19]。NSAIDs药物对于肾功能的影响主要为以下几种：①通过抑制舒张血管的前列腺素改变肾脏的血流动力学，影响肾脏的微循环，从而损伤肾功能，造成急性肾损伤；②诱导前列腺素的合成减少，导致间质性肾炎的形成[20]；③急、慢性肾乳头坏死。

尽管我们有些患者有较长时间的服用NSAIDs药物史，但是均没有尿视黄醇结合蛋白的升高（如果这种蛋白在尿液中出现，提示肾小管功能有早期损伤，它是近曲小管衰竭的敏感指标）[21]。而且，血清肌酐的水平、血尿、蛋白尿和使用NSAIDs药物时间无正相关性（这可能是因为使用NSAIDs药物的不良反应在此次研究中出现了低频发生率）[22]，如果将研究结果和同年龄的未患AS的人群相比，然后用NSAIDs药物进行慢性治疗，所得的结果也许会很有趣。然而，目前最棘手的问题是很难找到一个合适的实验对照组，其主要原因在于AS是一种慢性的需要长期治疗的疾病，我们很难区分AS合并肾脏损害是由于疾病本身进展所导致的，还是因为药物的不良反应，而且服用的药物并不仅仅只有NSAIDs药物。换句话说，我们还没有找到合适的实验对照组。

4、膜性肾小球肾炎：

AS累及肾脏的表现除了上述几种，还有一种少见的肾脏损害就是膜性肾病。正因为AS合并膜性肾病的病例很少，很难区分这两种疾病的同时存在是因为病原学的原因还是简单的并存。早期的文献报道，在AS的病人体内其循环免疫复合物激活了补体系统[23]，然后通过免疫反应造成肾脏损害。引起AS的某些免疫原依靠自身的形状和功能定居在上皮下的毛细血管基底膜处，然后与血液循环中的特定的抗原相结合，形成导致膜性肾病的特定的免疫复合物。目前一些文献报道来看，NSAIDs药物主要引起间质性肾炎和肾乳头坏死，但是还有一些临床报道AS患者在使用NSAIDs药物后，通过形成大量的进展性蛋白尿从而促进膜性肾病的形成。然而，以上的种种推测都是源于早期少数文献报道的病例，证据并不是很确凿。

膜性肾病主要是由不同种类的IgG沉淀造成的，其中特发性膜性肾病主要是肾小球IgG4的沉积，而除去IgG4的其他IgG家族的免疫复合物沉积主要出现在继发性膜性肾病上，例如狼疮性肾炎、布西拉明的使用或者恶性肿瘤[24]。AS并发膜性肾病临床往往也会出现大量血尿、蛋白尿，晚期会出现肾衰竭，肌酐进行性升高，生物制剂的疗效并不显著。

5、抗TNF-α抑制剂相关性肾小球肾炎：

最近10年来生物制剂治疗AS得到广泛应用，包括抗肿瘤坏死因子抑制剂，例如依那西普、英夫利昔单抗及阿达木单抗等，其疗效都得到充分肯定。但是近年相关文献报道，一些风湿性疾病患者在使用生物制剂治疗的过程中会出现血尿、蛋白尿甚至是新月体肾炎[25]。新月体性肾小球肾炎是一种严重的非特异性的肾小球毛细血管损害的形式，当然，也不能完全排除其他药物会加重肾脏损害。另有文献报道，在幼年银屑病关节炎的患者中，生物制剂依那西普诱发了毛细血管外肾小球肾炎的发生[26]。以上的相关报道表明，医师在使用抗TNF-α抑制剂治疗AS的过程中，要密切监测患者的尿常规及肾功能，争取有肾脏病变的AS得到早期诊断和早期治疗。

三、小结

AS除了影响关节最终导致关节的融合外，其并发的关节外表现亦不容忽视。其中肾脏损害发生率不低，且后果严重，是AS终末期死亡的主要原因之一。鉴于目前其临床诊断缺乏统一标准，密切监测尿常规和肾功能便尤为重要。当发现AS病人出现蛋白尿、血尿及肾功能异常时，就应考虑是否为AS合并肾脏损害。肾脏穿刺活检有利于明确病因并了解肾功能的进展，从而确定肾脏的病理类型。治疗上，仍以原发病为主，根据不同的肾脏病理类型选择不同的治疗方案。

本文作者为上海交通大学附属第六人民医院肾脏风湿科吴燕、薛勤、汪年松。

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