沙利度胺诱发周围神经病变1例

沙利度胺，又名反应停，于1954年由前西德学者合成并上市。与沙利度胺相关的周围神经病变是在进入欧洲市场一年后被首次报道的，但并未引起足够的重视。现在，周围神经病变作为长期应用沙利度胺治疗的主要副作用已经显示出来。沙利度胺神经毒性成了限制沙利度胺使用的最重要的副作用，尤其是那些需要长期使用沙利度胺治疗的疾病。本报告介绍的是一位浆细胞白血病患者，经多次强烈的联合化疗未获缓解，然而在应用沙利度胺后获得了完全缓解，但其在应用9个月后出现了感觉异常。

本文作者为黑龙江大庆油田总医院神经内科一病房夏圣梅。

一、病例报告

患者，男性，44岁。1999年7月2日因反复发热伴乏力5个月入院。查体：轻度贫血貌，皮肤无出血点，浅表淋巴结不大，胸骨无压痛，心肺无异常，肝肋缘下4cm，脾肋缘下4cm。血象：白细胞22.2×10^9/L，血红蛋白71g/L，血小板136×10^9/L，幼稚浆细胞0.22。骨髓增生明显活跃，幼稚浆细胞0.78。骨髓细胞染色体核型：45，XY，-20，add（14）（q32）。骨髓细胞FACS检测：CD34（-），CD20 46%，CD38 90%，SMIG 70%；CD3、CD4、CD7、CD8、CD1a阴性；CD9、CD10、CD19、CD22阴性；CD13、CD14、CD15、CD33阴性。血清蛋白电泳：γ+M 35.8%。血清、尿免疫电泳：IgG明显增高，IgA、IgM缺失。血清免疫球蛋白测定：IgG 74.6g/L，IgA 0.07g/L，IgM 0.05g/L。诊断原发性急性浆细胞白血病（IgG/λ型）。

确诊后，应用M2方案（卡氮芥、环磷酰胺、马法兰、泼尼松、长春新碱）2个疗程，CHOP方案（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松）1个疗程，COMP方案（环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤、泼尼松）1个疗程，VAD方案（长春新碱、阿霉素、地塞米松）3个疗程，MP方案1个疗程，以及干扰素300万单位隔日1次共2个月，病情无好转。

2000年11月开始服用沙利度胺200mg/d，渐增至500mg/d，临床症状好转，血红蛋白渐升至正常。治疗30天后骨髓原幼浆细胞由0.580降至0.400，治疗180天后病情获得完全缓解，血象、骨髓象及免疫球蛋白测定均正常。沙利度胺加量至600mg/d，2001年8月起渐感双侧大腿内侧及会阴部麻木、感觉减退。9月症状加重并出现排尿障碍，将药量减至500mg/d后排尿恢复正常，但感觉异常无改善。肌电图示双侧胫神经、腓深、浅神经呈神经元性损害，感觉神经传导速度减慢和动作电位波幅减小，运动神经传导速度和动作电位的改变不明显。2002年4月复诊，将药量再减少为300mg/d至今，感觉异常稍有改善但仍明显。遗憾的是，未对患者进行神经病理活检，没有相关的资料。

二、讨论

沙利度胺作为一种抗血管新生药物在血液系统恶性肿瘤的治疗中主要应用于多发性骨髓瘤（MM），目前认为沙利度胺通过抑制血管新生，干扰骨髓微环境对骨髓瘤细胞的保护而发挥作用，其单用或与化疗联合应用治疗MM的有效率达30~70%。而浆细胞白血病是多发性骨髓瘤的变异型，化疗教果差，本病例报告患者经多次强烈联合化疗无效，应用沙利度胺后获得完全缓解，但在应用沙利度胺9个月后出现周围神经病变，给患者带来痛苦及生活的不便，且被迫减量直接影响其疾病的预后。

1961年，Fullerton等报告了沙利度胺相关的神经病变[1]，此后其他学者也相继报告了沙利度胺诱导的周围神经病变。沙利度胺周围神经病变的发病率各家报道不一（1~70%以上），Gardner-Medwin JM等人自1982~1994年对59例患有口或生殖器溃疡的患者（23例为白塞氏病患者）予以中小剂量沙利度胺治疗10余年，沙利度胺的总剂量范围为0.56~152g，用药时间为8~3369天不等，结果有8例发生周围神经病变，发病率为13.5%，发病者用药时间为41~727天不等[2]。

2001年，Mollory FM等人以中大剂量沙利度胺治疗了67例老年（年龄50~83岁，中位年龄67岁）前列腺癌患者，患者被分成两组，低剂量组（54例）为200mg/d，高剂量组（13例）为最初200mg/d后增加至1200mg/d，有26例持续治疗至少2个月以上，并且进行了一次或更多的电生理随访评价，到第9个月坚持实验的所有患者都发展成周围神经病变。上述研究结果提示，随着累积剂量的增加其发病率增加，且对于长期应用沙利度胺的老年患者来说，周围神经病变似乎是不可避免的[3]。

但Ochonisky等人对42例不同疾病接受不同剂量沙利度胺治疗的患者进行研究后则提出，周围神经病变的出现与每日剂量及累积剂量均无关。在他们的研究中，9例（21%）发生了周围神经病变的患者中有4人是在治疗最初的2个月发生的，累积剂量为3~6g，他们认为个体敏感性的不同是一个重要因素。因此，沙利度胺引起周围神经病变是否剂量依赖尚有不同观点。同时，他们的研究显示这9例发生了周围神经病变的患者中有8例是女性，于是提出女性也是一个易感因素[4]。

同样是应用大剂量沙利度胺，Georgia等人治疗了44例年轻（年龄3~50岁，中位年龄28岁）移植物抗宿主病患者，沙利度胺的最初剂量是成人每天200mg给药4次，儿童每天3mg/kg给药4次，维持血药浓度最少为5μg/μL，7例成人接受了较大的剂量（每天1200~1600mg）以维持这一水平，沙利度胺的中位治疗时间是240天（范围2~700天），4例患者（ 约9%）有手或脚（或两者都有）麻木和刺痛感，后发展为周围神经病变[5]。与Mollory FM等人的研究相比，同样接受大剂量沙利度胺治疗，该组患者周围神经病变的发病率明显低，说明年轻人比老年人更耐受沙利度胺，老年可能也是一个易感因素。

本病例报告患者虽为年轻人，但在治疗9个月后仍然出现了周围神经病变，虽然长春新碱也可以引起周围神经病变，而该患者在治疗早期多次应用长春新碱，但当时并无明显神经损害表现，患者出现神经病变为应用沙利度胺10个月时，已停用长春新碱近1年，因此患者周围神经病变应与长春新碱无关，为沙利度胺引起。

目前，由于沙利度胺药物代谢的复杂性，对其药代动力学还未研究透彻，沙利度胺周围神经病变的发病机理尚不清楚。Hess等曾提出，低乙酰化可能与沙利度胺周围神经病变的发病有关，但其研究又显示，低乙酰化及低羟化在患病组和对照组无显著性差别，尤其在神经传导异常组和无异常组间亦无显著性差别[6]。Harland等人的研究也提示低乙酰化及低羟化不是沙利度胺周围神经病变的发病原因[7]。

沙利度胺周围神经病变很少完全恢复，部分患者在停药后症状缓解或改善，但部分患者停药后感觉神经的症状仍可加重。在Fullerton及O’Sullivan的研究中，仅有25%患者完全恢复，25%患者部分恢复，50%患者在停药4~6年后仍无好转，腓神经活组织检查发现，长轴突严重退化[8]。值得注意的是，恢复差的患者大部分是那些在出现神经症状后仍继续服用沙利度胺几个月或几年的患者。

随着沙利度胺的广泛应用，其神经毒性已越来越为人们所关注。虽然是否剂量依赖尚有争论，但对于长期应用者，尤其对于需长期应用的老年和女性患者更要倍加注意，至少每3个月一次的SNAP检查是必要的，临床上出现CPET2级以上的感觉异常和（或）SNAP减少50%均应视为停药的指征，出现感觉异常后仍继续服药将增加长期不愈的机率。

附图：周围神经病变的常见症状

参考文献：

[1] FULLERTON PM, KREMER M. Neuropathy after intake of thalidomide(distarav)[J]. 1961,2:855-858.

[2] GARDNER-MEDWIN JM, SMITH NJ, POWELL RJ. Clinical experience with thalidomide in the management of severe oral and genital ulceration in conditions such as Behcet’s disease:use ofneurophysiological studies to detect thalidomide neuropathy[J]. 1994,53(12):828-832.

[3] MOLLOY FM, FLOETER MK, SYED NA,et al. Thalidomide neuropathy in patients treated for metastatic prostate cancer.[J]. Muscle and Nerve,2001,8(8):1050-1057.

[4] OCHONISKY S, VERROUST J, BASTUJI-GARIN S,et al. Thalidomide neuropathy incidence and clinico-electrophysiologic findings in 42patients[J]. 1994,130(01):66-69.

[5] GEORGIA B VOGELSANG, EVAN R FARMER, ALLAN D HESS. Thalidomide for the treatment of chronic graft-versus-host disease[J]. 1992,326(16):1055-1058.

[6] HESS CW, HUNZIKER T, KUPFER A,et al. Thalidomide-induced peripheral neuropathy A prospective clinical,neurophysiological and pharmacogenetic evaluation[J]. 1986,233:83-89.

[7] HARLAND CC, STEVENTON GB, MARSDEN JR. Thalidomide-induced neuropathy and genetic differences in drug metabolism[J]. 1995,49(1-2):1-61.

[8] FULLERTON PM, O’SULLIVAN DJ. Thalidomide neuropathy:a clinical electrophysiological,and histological follow-up study[J]. 1968,31:543-545.