生物制剂与孕期安全探讨

近年来，生物制剂如肿瘤坏死因子α抑制剂（TNF-α）的诞生，革命性的改变了炎性关节病患者的治疗预后。但是，其在受孕、怀孕以及哺乳期的安全性仍不明确。有关这些治疗的安全数据多来源于不受控的病例报道，从数百位炎性关节病和炎性肠病患者暴露于抗TNF治疗的受孕及早期妊娠所收集到的数据来看，并未发现致不良妊娠和胎儿转归的证据。

单克隆抗体以及小片段重组融合蛋白可在中期和晚期妊娠通过胎盘，并对胎儿产生作用。有证据称暴露于利妥昔单抗子宫环境的胎儿出生时有淋巴细胞减少症。此外，至少在出生后6个月以内，曾有生物制剂子宫暴露史的幼儿不应接受活疫苗免疫。生物制剂子宫暴露的长期影响仍然未知。研究显示，许多此类药物可少量进入母乳，但多少能被婴儿吸收也不清楚。

有限的报道称，未发现受孕时父方暴露于抗TNF治疗或英夫利西单抗会导致不良妊娠。而其他生物制剂治疗如阿那白滞素、托珠单抗等的相关数据均非常有限。

来自英国曼彻斯特大学炎症与修复研究所英国关节炎流行病学研究中心的Kimme L. Hyrich教授综述了近年来生物制剂与怀孕的相关文献，发表在近期的Rheumatology杂志上。研究认为，抗TNF制剂等在孕期的应用似乎是安全的，而生物制剂孕期暴露的长期效应仍然未知。

生物制剂治疗的孕期安全挑战

生物制剂治疗的引入明显改善了炎性关节病患者的治疗预后。1999年至2012年期间，共有9种生物制剂获批用于类风湿性关节炎（RA）的治疗，包括TNF-α抑制剂如依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗，IL-6抑制剂托珠单抗，抗CD20抗体利妥昔单抗，IL-1受体抑制剂阿那白滞素，以及一种T细胞共刺激调节剂阿巴西普。

其中许多药物，特别是TNF-α抑制剂，还被批准用于治疗其他炎性关节病如强直性脊柱炎（AS）、银屑病关节炎（PsA）、幼年型特发性关节炎（JIA）和炎性肠病（IBD）。利妥昔单抗也长期用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。有关这些药物的安全性和有效性正被临床试验和越来越多的诸如药物注册研究这样的长期观察性研究所关注。

这些疗法的孕期安全是患者和医者共同关注的问题。炎性关节病常累及生育期的男性和女性，许多传统的改善病情抗风湿药（DMARDs）如甲氨蝶呤因可能导致自然流产或先天畸形而禁用于孕期。如果因计划怀孕而停用之前有效的治疗方案，很可能导致疾病复发加重。

英国最新的生物制剂药物说明书中建议患者在怀孕前停药，要求间隔的时间不等（见表1），这主要是考虑到生物制剂疗法在孕期应用缺乏对照研究的因素。研究新药在怀孕期和哺乳期的安全性是具有挑战性的，孕期妇女往往被临床试验排除在外，在参与临床试验的整个过程中也被要求严格避孕，因此有关这些疗法在孕期和哺乳期的安全性信息非常缺乏，在动物实验中也是如此。

多数上市后的经验获取来源于对非受控的偶然暴露病例的研究所得，但这类病例报道有其受限之处，如不能获得接受治疗妇女的共同特性，以及明显有少报和选择性报告的情况等。对上市时间长的药物来说，孕期相关的报道已经不那么新颖，故其报道数量也在逐渐减少。因此，这些相关的病例并不能提供有关抗TNF在孕期应用的全部经验。

抛开上述局限性不谈，这些经验的集合对获知潜在的暴露风险相当有益，可以为准备怀孕或受孕的患者提供接受治疗的建议，并直接有利于相关领域的进一步研究。此篇综述总结了近来有关生物制剂疗法在受孕、怀孕及哺乳期应用的相关信息，研究主要来源于炎性肠病的患者，也有其他类似炎性肠病的应用数据，一并纳入讨论。

表1：生物制剂种类、构成及最新的英国孕期用药推荐

来源：www.medicines.org.uk

孕妇应用生物制剂的潜在风险

众所周知，肿瘤坏死因子（TNF）在机体抵御细菌和病毒感染方面起到了重要的作用，而抗TNF治疗与严重感染和机会性感染的风险增加相关。这种风险在治疗开始的早期阶段更高，而在疾病活动度趋于平稳时可控。孕期处于一种相对免疫抑制的状态，因此从理论上讲，在孕期应用抗TNF治疗更会增加感染的风险。

与应用抗TNF治疗相关的感染风险中，以单核细胞增多型李氏杆菌为例的胞内感染尤其受到关注。因为这种感染与妊娠丢失、新生儿的发病率和死亡率相关，故专有为妇女提供的孕期安全食物摄入指南以避免此种感染。这些信息应反复告知在孕前或孕期有抗TNF药物暴露的妇女。

生物制剂疗法对怀孕及胎儿的潜在风险

1、可通过胎盘的生物制剂：

众所周知，母体的IgG抗体可以通过胎盘进入胎儿循环，新生儿的抗体大多数来自于母体。在孕末期，有免疫力的孕妇通过这种机制来保护新生儿免于细菌感染性疾病。

抗体是一种大型蛋白（>100KDa），因此单克隆抗体不太可能经简单扩散通过胎盘，而是由滋养层的Fc段受体经主动转运通过胎盘。这些受体在大约中期妊娠的初期（14周）开始形成，因此主动转运始于中期妊娠并在晚期妊娠期间迅速增长。最终胎儿体内IgG水平超过了母体的水平。由此可知，在受孕及器官形成期的母体抗体暴露非常有限。

所有当前批准用于治疗炎性关节病的生物制剂均含有抗体结构，其中主要是单克隆抗体。动物研究认为，其处理方式与母体源的抗体一致。少量人类研究用更直接的方法，如测量孕期暴露于抗TNF治疗的妇女的新生儿及其母乳中的药物浓度进行评估。

英夫利西单抗的相关研究则主要因其在炎性肠病的女性患者中的应用而受限。与类风湿性关节炎不同，炎性肠病女性患者在孕期的病情改善并不明显，因此许多女性患者在孕期仍需接受治疗。在多数病例中，英夫利西单抗和阿达木单抗的水平在初生儿及其后数周中至少与母体水平相当。然而，尽管持续接受母乳喂养，所有病例中婴儿的抗体水平均持续降低。

依那西普相关的研究发现，在新生儿体内，其药物水平明显低于母体循环水平，这提示其抗体结构可能以活化形式通过胎盘的更少。而且，尽管持续母乳喂养，这些病例的婴儿抗体水平仍持续下降。

但对妥珠单抗而言则不同，这种药物是聚乙二醇化抗TNF的重组人源化抗体Fab段，缺乏Fc的段受体，因此认为其不会发生有活性的胎盘转运，并经替代性聚乙二醇化抗体在大鼠的实验证实。尽管仍有报道称在新生儿检测到了药物的痕迹剂量，但研究数据在很大程度上证实了这一认知。

这种推测为被动转移的机制目前尚未知晓，目前也没有利妥昔单抗、阿巴西普、阿那白滞素及托珠单抗在新生儿药物水平的公开报道。

2、抗TNF药物对怀孕及胎儿的影响：

围绕抗TNF药物在孕前或孕期的应用安全性，相关证据正不断增多。这些报道大多数是病例报道或者病例分析，最近还有几篇综合了这些病例的系统综述。大多数病例暴露于依那西普、英夫利西单抗或阿达木单抗，时间最早可追溯到这些药物获批应用之时。有一篇综述，收录了直至2011年有明确的暴露和转归的病例472例，最近的综述收录截止于2013年1月，因治疗炎性肠病而有孕前或孕期暴露于英夫利西单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗的报道病例462例。

绝大多数罹患炎性关节病的妇女在早期妊娠就停用了生物制剂治疗，但也有在孕期仍继续治疗的报道。在大多数病例中，不清楚是患者自己还是医生的建议使其做出终止治疗的决定。

大多数妊娠后3个月内暴露于抗TNF治疗的资料来源于炎性肠病患者。这些综述摘要已发表的文献资料发现，与总人口相比，在全程或孕前、孕期（包括中期及晚期妊娠）的暴露均与不良妊娠及先天畸形的风险增高无关。重要的是，报道中主要先天畸形的发生率低于预估的背景人群发生率（3%），并且未出现特殊的一致性畸形。

有一例出生前暴露于依那西普的患儿出现了VACTERL综合征，这是一种先天性畸形，患儿可出现包括椎骨畸形、肛门闭锁、心脏缺损、气管食管瘘、肾脏畸形以及肢体畸形在内的3种或3种以上的畸形表现。美国食品和药品管理局（FDA）对此引起了高度重视，但FDA数据库中未再发现其他相似的VACTERL综合征病例报道。

来源于生产厂家的139例在孕前或孕期暴露于赛托珠单抗的孕妇（克罗恩病109例、类风湿性关节炎17例、健康人2例、未知1例）的资料以摘要的形式于2012年发表。74%的孕妇是活产，15%流产，11%流产，2例婴儿产出先天畸形，这与其他抗TNF的相关报道及一般人群中的发生率相符。

尽管目前基于病例报道收集的数据认为在受孕及孕期暴露于抗TNF治疗是安全的，但这些数据仍有其局限性。一项针对抗TNF治疗的大规模的国家级前瞻性观察研究积极建议女性在孕前应用这些治疗。而其数据显示，在那些不小心在受孕时暴露于抗TNF治疗的妇女中，早期自发性流产的发生率略有升高的趋势。但是，因为这些妇女在受孕时常常也同时暴露于甲氨蝶呤，两者的数据不易区分。好在先天畸形的发生率没有升高，这与其他报道是一致的。

宫内暴露于抗TNF治疗的发育风险

由于单克隆抗体的胎盘转运特性，认知宫内及出生时暴露于抗TNF治疗对新生儿期及儿童发育的影响非常重要。虽然母体暴露于抗TNF的病例报道越来越多，但对儿童免疫发育相关的关注很少。一项在猕猴孕期及哺乳期的研究发现，与注射生理盐水相比，注射戈利木单抗对免疫系统发育未有差别。

非常有限的经验性资料显示，例行的儿童免疫如百白破疫苗（DPT）看起来是安全和有效的。然而，活疫苗的应用需谨慎进行，有一例4个半月大的婴儿，因3个月时注射卡介苗而死于结核杆菌播散。其母亲曾因克罗恩病在孕期接受英夫利西单抗治疗。某种建议是，至少在出生6个月后再应用活疫苗免疫。如因旅行需进行紧急疫苗接种，建议寻求免疫学专家的帮助。

利妥昔单抗的孕期安全经验

关于妇女孕前及孕期应用利妥昔单抗的资料正不断增加。利妥昔单抗的适应症广泛，大多数接受治疗的孕妇并非风湿免疫性疾病，其中还包括患有严重的血液系统疾病或B细胞非霍奇金淋巴瘤者。详细的合并用药并不完全清楚。

Chakravarty等基于利妥昔全球药物安全数据库报道其妊娠结局。在其报道已知妊娠结局的153次妊娠中，有90次活产，33次流产，28次终止妊娠及1例死产和1例产妇死亡。70次妊娠在应用利妥昔单抗或之后发生，是临床试验中的一部分。在这些病例中，详细记录了合并用药和其他可能致畸药物的应用，如甲氨蝶呤的应用比例超过了50%。

至少有26例文献源的病例报道，从孕前22个月暴露的系统性红斑狼疮到晚期妊娠暴露的特发性血小板减少性紫癜，不一而足。当然，其中大多数也不是风湿免疫性疾病。早产很普遍，但原发病和合并用药的作用未考虑在内。先天畸形3例，分别为马蹄足、食管闭锁畸形和心脏畸形各一。所有活产在随访期内均健康，随访时间从数周到数年不等。

对利妥昔单抗来说，抗CD20单抗的宫内暴露对胎儿发育，尤其是B细胞耗竭和免疫发育的影响非常重要。在这些案例中，11例儿童出生时测B细胞，有6例水平降低。6例有早期妊娠暴露史的儿童出生时有5例B细胞水平正常，1例降低。在中期和晚期妊娠暴露的5例儿童在出生时均有B细胞水平降低或未测到。但所有儿童的B细胞水平均在出生数月后恢复正常，且貌似对例行免疫反应正常。

利妥昔单抗半衰期长（最长可达35.9天），长时间的B细胞耗竭在宫内和出生初期的影响尚不清楚，有的推荐妇女在孕期不要选择接受利妥昔单抗治疗，除非潜在的疾病风险必须应用。尽管目前的指南建议妇女在应用利妥昔单抗后的12个月内有效避孕，但具体应避免怀孕的时间尚不清楚。令人安心的是，少量病例报道显示，在怀孕前12个月暴露于利妥昔单抗，多数对孕期或婴儿无不良影响，但这些报道尚不足以改变目前指南中的12个月的要求。

阿那白滞素、阿巴西普和托珠单抗的孕期安全经验

关于阿那白滞素、阿巴西普和托珠单抗已发表的孕期相关报道极其有限。3例在孕期应用阿那白滞素的成人Still病患者产出了健康婴儿。1例36岁的类风湿性关节炎患者在早期妊娠同时暴露于阿巴西普和甲氨蝶呤，她生产一名健康婴儿，随访至3岁半仍健康状况良好。

托珠单抗的相关报道主要见于会议摘要。2010 ACR年会共报道了31例怀孕转归，其中有13例选择性终止妊娠，7例自发性流产（其中5例合用过甲氨蝶呤）及11例足月生产（其中9例也合用过甲氨蝶呤）。在11例足月生产中，10例健康，1例因胎盘前置并发症于出生3天后死亡。

生物制剂治疗与哺乳

哺乳时应用生物制剂治疗的相关信息绝大多数是有关抗TNF制剂的。母乳中主要的抗体是IgA，也有少量的IgG和IgM。母乳中可检测到的抗TNF治疗的药物水平相较母体循环中的浓度而言非常低。尽管持续母乳喂养，新生儿的药物水平会持续降低或检测不到。

哺乳时，每个婴儿一天摄入的母乳量是未知的，也不知道有多少蛋白质在其消化道水解进而影响到母乳中药物的吸收。

迄今为止，寥寥几个持续哺乳并在哺乳期应用抗TNF治疗的病例中（主要是依那西普和英夫利西单抗），婴儿没有观察到不良反应发生。

父方应用生物制剂治疗

关于孕期男性一方暴露于抗TNF治疗的已发表文献相当有限。但是，这个问题与男性在孕前应限制使用包括甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶在内的慢作用抗风湿药一样重要。

两个较早的病例分析发现暴露于英夫利西单抗的男性出现精子畸形。在4例因强直性脊柱炎应用英夫利西单抗的男性中，有2例出现了弱精子症。10例克罗恩病接受英夫利西单抗治疗的男性中，精液量增加而精子的正常形态和能动性均有下降的趋势。另一项包括25例脊柱关节炎患者的研究中，15例患者接受 TNF治疗（包括英夫利西单抗、阿达木单抗及依那西普），发现与正常对照相比，精子质量无明显变化；未接受抗TNF治疗的患者反而更容易出现弱精症。

总而言之，受孕时男方暴露于抗TNF治疗，对其配偶及后代均未观察到不良妊娠结局。已发表的文献报道了20例男性相关的25次妊娠，共有23例健康新生儿、1例流产及1例因不断进展的脑积水而在早期终止妊娠（值得注意的是，受孕时男方因脊柱关节炎合用过甲氨蝶呤）。在父方暴露于赛托珠单抗的13次妊娠报道中，活产10例，流产2例，终止妊娠1例。

以上报道中，没有与抗TNF治疗相关的男方不育，其他生物制剂相关的父方暴露资料有限。利妥昔单抗全球药物安全数据库曾报道了8例孕时父方暴露于利妥昔单抗的病例，7例足月生产，1例出现自发性流产。

总结

总而言之，这些经验不认为在受孕时暴露于抗TNF治疗有什么副作用。晚期妊娠暴露，尤其是暴露于单克隆抗体，与新生儿的高药物浓度相关。有宫内生物制剂暴露史的婴儿，至少在其出生6个月之内不要接受活疫苗免疫。而生物制剂孕期暴露的长期效应仍是未知的。

尽管试图从不断增长的抗TNF治疗的一般经验中得出结论是一诱人尝试，但选择性的封闭细胞因子及免疫通路可能对受孕、着床、早期胚胎发育及新生儿安全造成不同的影响。因此，并不推荐在此期间使用其他种类的生物制剂疗法。