传统非甾体抗炎药与选择性COX-2抑制剂的肾毒性

肾毒性是传统非甾体抗炎药（NSAIDs）和选择性COX-2抑制剂最常见的不良反应，其发生率为3~5%。肾毒性表现有末梢水肿、急性肾衰、间质性肾炎、肾病综合征及肾乳头坏死等，轻者停药可恢复，少数患者可致死。非甾体抗炎药所致肾毒性可见于肾功能正常者及高危人群，如已有肾病变、心衰、肝病、服用利尿剂或血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的患者及老年人。对接受非甾体抗炎药治疗的患者，在治疗前和治疗中都应密切监测尿常规和肾功能指标。

正文

非甾体抗炎药（NSAIDs）被广泛应用于各种炎性关节炎如骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、儿童特发性关节炎等，软组织病如纤维肌痛症、肩周炎、腰肌劳损、网球肘等，以及癌性疼痛、运动性损伤、痛经、手术后疼痛、发热的治疗。近年来，小剂量阿司匹林已成为各国预防心、脑血栓病变的重要治疗措施，还发现其对直、结肠癌有预防作用，并可延缓老年痴呆病的进展。在发达国家，无论以非处方或医生处方得到的止痛药已成为最常用的药物类别之一，其中绝大多数为非甾体抗炎药，估计其占发达国家处方总量的4~9%。

尽管非甾体抗炎药具有多种不同的化学结构，但其药理作用及不良反应极为相似。其主要不良反应为胃肠道反应和肾损害，且均与其药理机制相关。近30年来，医学界对非甾体抗炎药居首位的胃肠道不良反应给予了极大的关注，与之对比，仅居其后的肾损害则未受到应有的重视。非甾体抗炎药的共同作用机制是干扰花生四烯酸代谢，抑制环氧化酶（COX）活性，进而阻断前列腺素（PG）合成，从而达到解热、镇痛、抗炎作用，但前列腺素的合成障碍可能导致肾功能衰竭、水钠潴留和高血钾等不良后果。此外，非甾体抗炎药还可引起体液或细胞介导的肾损害以及长期应用后导致的镇痛剂肾病（肾乳头坏死）。而新上市的选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，虽胃肠道不良反应减少，但其对肾脏的损害与传统非甾体抗炎药相似。

一、非甾体抗炎药的作用机制与环氧化酶

阿司匹林问世后，人们不断探索其抗炎机制。1971年John Vane[1]报告称，阿司匹林可抑制豚鼠肺匀浆中的环氧化酶（COX）活性，对前列腺素（PG）的形成也具有与其剂量相关的抑制作用。其他实验室同时也证实，阿司匹林能阻止聚集的人血小板释放前列腺素。这些观察引出了经典的假说，即非甾体抗炎药的抗炎作用是通过抑制环氧化酶，从而阻断了花生四烯酸转化为前列腺素的途径。其后的20年，该假说被普遍接受。

20世纪90年代初，国外有人发现环氧化酶（COX）有两种同工酶，即环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX-2）。起初认为COX-1是生理性酶，主要表达在胃肠、肾脏和血小板，其催化产生的前列腺素可维持胃肠黏膜完整性，调节肾血流和血小板功能；而COX-2是病理性酶，主要表达在巨噬、纤维母、软骨、表皮和内皮等细胞及肠癌细胞，在基础状态下其水平极低，一旦受细胞因子或内毒素等刺激后呈十几倍增长，由其催化的前列腺素则参与炎症反应。

据此推测，非甾体抗炎药的胃肠与肾脏不良反应与抑制COX-1有关，而其临床疗效则是抑制COX-2所致。并且还认为，传统的非甾体抗炎药因同时抑制了两种COX，故在临床上其疗效和不良反应并存[2]。为了消除或减少非甾体抗炎药的不良反应，并保持其抗炎作用，仅抑制COX-2而不抑制或极少抑制COX-1的选择性COX-2抑制剂（或称特异性COX-2抑制剂）研制成功，其第1代产品塞来昔布和罗非昔布于1998年末及次年先后在美国和加拿大上市，我国于2001年初也有了相同产品。

但是，在选择性COX-2抑制剂研制的同时，一些实验证实COX-1不仅有生理性酶作用，同样也参与炎症反应；而COX-2除在诱导下作为病理性酶参与炎症外，其在胃肠、肾、心、肺、脑及生殖系等器官表达，并参与组织修复、维持上述器官生理功能以及肾脏发育[3]，这提示COX-2具有更多和更复杂的生理作用。上述新发现特别有助于认识非甾体抗炎药对肾脏的影响。

二、环氧化酶与肾脏发育

人和动物的肾均有环氧化酶（COX-1和COX-2）表达。人肾脏内COX-2的免疫反应见于肾血管、髓质间质细胞和致密斑；而COX-1则在集合管、Henle袢和部分肾血管。新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2，并参与肾发育。去除COX-1基因的新生鼠无肾异常；但去除COX-2基因的新生鼠肾脏则明显发育不良，其成年鼠肾还出现功能性肾单位减少、小球硬化及小管间质损伤。这提示COX-2也参与肾脏的正常发育。

三、前列腺素与肾功能

健康人肾内的前列腺素发挥作用较少，一旦因任何原因使肾灌注减少时，肾内产生的前列腺素在代偿减少的肾灌注方面就会发挥重要作用，以调节减少的总的肾功能。前列腺素对肾脏的作用包括：①维持肾内环境稳定以及水与电解质平衡；②控制肾素释放，肾素的主要功能为调节醛固酮产生、钾排泄、血压和肾灌注；③扩张肾血管，一旦需要时，随即增加肾血流量和肾小球滤过率。

四、非甾体抗炎药对肾脏的影响

尽管非甾体抗炎药有不同的化学结构，但它们的作用机制非常相似，都是通过抑制环氧化酶（COX-1和COX-2），从而阻断花生四烯酸转化为前列腺素和血栓素（详见图1）。

现已知COX-2不仅表达在人的肾脏，还对肾脏正常发育起重要作用，并调节水与电解质平衡以及保护肾小球功能。无论传统非甾体抗炎药或选择性COX-2抑制剂，都对COX-2起抑制作用。一旦肾脏内COX-2被抑制，可导致对肾脏有保护作用的前列腺素减少，从而通过一些途径引发与药物相关的肾脏不良反应（详见图2）。

五、与非甾体抗炎药相关的肾病综合征

接受非甾体抗炎药治疗的患者中，有1~5%的患者发生各种肾毒性综合征。从表面上看，这一发生率相对较低，不值得恐惧。然而非甾体抗炎药的广泛应用，意味着庞大人群处于继发肾功能不全的危险境地。例如在美国，大约每7例风湿病患者中就有1例接受非甾体抗炎药治疗，以及大约1/5的美国人为了其他急性疼痛而使用非甾体抗炎药。因此估计每年在长期或间断应用非甾体抗炎药的患者中，可能有50万~250万发生某种类型的肾病变[4]。遗憾的是，我国尚缺乏这方面的资料。

正常人能代偿由非甾体抗炎药抑制前列腺素所引起的肾变化，而以下人群出现肾并发症的危险性增大，如有水钠潴留倾向、充血性心衰、肝功能异常、肾疾病、脱水及并用糖皮质激素的患者以及老年人。现列举几种非甾体抗炎药所致的肾毒性反应[5]。

1、水电解质紊乱：

所有非甾体抗炎药对于高危人群都可引起人体水和电解质变化。水肿、钠潴留常为轻度或亚临床型（典型的体重增加1~2kg），一般发生在非甾体抗炎药使用后第1周内，停药后可恢复正常。临床上服用非甾体抗炎药的患者中有3~5%出现明显的末梢水肿，但对高危人群其发生率会更高。除非是高危患者，一般高血钾和低血钠症少见。

2、急性肾功能衰竭：

血清肌酐、尿素氮和钾增高，体重增加伴尿量减少，是非甾体抗炎药引发的急性肾功能衰竭的全部基本特征。临床最常见的是非无尿性肾衰竭，因此依赖尿量作为非甾体抗炎药安全性的标志，则对于高危人群是不妥的。急性肾功能衰竭见于接受非甾体抗炎药治疗的0.5~1.0%的患者。Griffin[6]报告的1799例年龄≥65岁的急性肾功能衰竭患者中，有18.1%的患者与使用非甾体抗炎药有关。急性肾功能衰竭多发生于用药后几天，也有始于首剂药物用后几小时。药物剂量、疗程及患者的病情可能与肾毒性反应有关，且肾毒性反应在半衰期短的药物中比半衰期长的发生得更快。

3、伴急性间质性肾炎的肾病综合征：

尽管伴急性间质性肾炎的肾病综合征（患病率0.01~0.02%）明显的蛋白尿罕见，但可发生在非甾体抗炎药治疗的任何时期。这一特殊的非甾体抗炎药相关综合征多出现在药物治疗后的数天至数月。肾组织学的典型表现为轻微的肾小球肾炎和间质性肾炎两种病变，这种不寻常特征在其他临床情况中是罕见的。出现这种不良反应的肯定危险因素尚未明确，但有证据提示妇女和老年人更易发生。尽管所有非甾体抗炎药都可引起本病，但目前大多数报告出自服用非诺洛芬后。

以上提示非甾体抗炎药的分子结构与这一临床现象有关，假设非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶活性这一途径阻断了花生四烯酸代谢，从而转轨至另一途径即通过脂氧合酶形成白三烯（详见图1），随后白三烯介导的肾小球和肾小管周围毛细血管的通透性增加，可产生肾病样蛋白尿和间质性肾炎。如停用相关的非甾体抗炎药后，蛋白尿通常在几周内消失，也有的需要几个月。经验性糖皮质激素的治疗虽被推荐，但肯定的治疗效果尚未确定。

4、肾乳头坏死：

非甾体抗炎药所致的肾毒性反应中，肾乳头坏死虽最少见，但也是最严重的，因为其代表一种永久型肾实质病变。非甾体抗炎药相关的肾乳头坏死可表现为急性或慢性肾病，急性典型肾乳头坏死见于原肾功能正常的脱水者在服用超大剂量非甾体抗炎药后；慢性肾乳头坏死与长期滥用止痛药有关，其典型见于那些同时摄入2~3种常规剂量的止痛剂或止痛合剂，每日数次且长达5~20年者。非那西丁的应用曾引起本病，为此该药品已在世界各国停用。尽管如此本病仍有发生，提示非那西丁并不是唯一的致病药物。

5、选择性COX-2抑制剂是否比传统非甾体抗炎药对肾脏更安全：

自从选择性COX-2抑制剂塞来昔布和罗非昔布问世后，人们通常将在其之前上市的非甾体抗炎药称为传统非甾体抗炎药。传统非甾体抗炎药对肾的不良影响如前所述，而选择性COX-2抑制剂对肾脏的影响又如何？由于选择性COX-2抑制剂相比传统非甾体抗炎药对COX-2具有更强的抑制作用，由此可见，选择性COX-2抑制剂对肾脏和全身性COX-2活性的影响所致的前列腺素减少，同样会对肾脏带来不良反应。

已有资料证明，选择性COX-2抑制剂引起的末梢水肿和高血压的发生率，与布洛芬、萘普生和双氯芬酸相当。据报告1例肾移植9年后病情稳定且肾功能正常的患者，因骨关节炎服用罗非昔布50mg/天，治疗4周后出现进行性血肌酐增高（尿常规检查无异常），诊断为罗非昔布所致急性肾功能衰竭，停药3天后肌酐恢复正常[7]。又1例类风湿性关节炎患者接受塞来昔布200mg/天的剂量治疗，14天后出现非无尿性急性肾功能衰竭[8]。这些报告引起了人们对选择性COX-2抑制剂的警觉。

2002年Ahmad等[9]综合报道了塞来昔布和罗非昔布引起的肾功能衰竭，其资料来自于美国FDA不良反应报告系统264例，从英文文献检索19例，以及由英国、加拿大和澳大利亚的药品管理机构收到的报告50份。该报道资料提示：①昔布类药物引发的肾损害与传统非甾体抗炎药相同；②医师应当警惕昔布类药物在短期使用后（平均10天），引起原肾功能正常或已有肾病变者发生严重或威胁生命的肾功能衰竭；③昔布类药物引发肾毒性反应的高危人群包括：用药前已有肾损伤、心衰、肝功能不全、糖尿病、服用利尿剂或血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的患者以及老年人；④接受昔布类药物治疗的患者应密切监测肾损伤指标，尤其是高危人群。

本文作者为中国人民解放军总医院（301医院）风湿科主任医师、教授施桂英。

参考文献：

[1] Vane JR, Botting RM. Overview: the mechanism of action of anti-inflammatory drugs. Clinical significance and potential of selective COX-2 inhibitors[M]. London: William Harvey Press, 1998: 1-11.

[2] 施桂英. 对COX-1和COX-2的再认识[J]. 中华风湿病学杂志, 2000, 19(40): 273-279.

[3] Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, et al. Basic biology and clinical application of specific cyclooxygenase-2 inhibitors[J]. Arthritis Rheum, 2000, 43(1): 4-13.

[4] Whelton A. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: physiologic foundations and clinical implications[J]. Am J Med, 1999, 106(5B): 13S-24S.

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[6] Griffin MR, Yared A, Ray WA. Nonsteroid anti-inflammatory drugs and acute renal failure in elderly persons[J]. Am J Epidemiol, 2000, 151(5): 488.

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[8] Alkhuja S, Menkel RA, Alwarshetty M, et al. Celecoxib-induced nonoliguric acute renalfailure[J]. Ann Pharmacother, 2002, 36(1): 52.

[9] Ahmad SR, Kortepeter C, Brinker A, et al. Renal failure associated with the use of celecoxib and rofecoxib[J]. Drug Saf, 2002, 25(7): 527.