FDA：高度关注TNF-α抑制剂引起严重不良反应的风险

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂在对常规治疗不敏感的炎症免疫性疾病的治疗中显示出较好疗效；但在使用过程中也出现了严重的、致命性的不良反应，包括增加恶性肿瘤、白血病、银屑病和其他免疫病的发病风险等。美国食品与药品管理局（FDA）已要求在TNF-α抑制剂的处方信息中加入严重警示；临床医务人员需高度关注TNF-α抑制剂引起严重不良反应的风险，注意用药安全。

正文

2009年8月美国食品与药品管理局（FDA）发布消息，要求在肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂的处方信息中加入严重警示，内容包括更新药品包装盒上的使用注意事项，以及提醒接受该类药物治疗青少年类风湿性关节炎、炎症性肠功能紊乱、克罗恩病和其他炎症性疾病的儿童和青少年有增加肿瘤发生率的风险。同时FDA正与药品制造商一起探索新方法，以进一步确定儿童和青少年中使用该类药物与肿瘤发生之间的风险联系。

一、已上市的TNF-α抑制剂种类繁多

当出现慢性炎症性疾病时，TNF-α仅在体内过量表达，可导致骨、软骨和组织的炎症损伤，并在炎症免疫性疾病中发挥了重要的病理生理学作用[1]。TNF-α抑制剂则可以中和体内的TNF-α，因而被批准用于该类疾病的治疗[2-3]，包括类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、幼年特发性关节炎（JIA）、银屑病关节炎（PsA）、斑块状银屑病和克罗恩病。

目前已被FDA批准上市的TNF-α抑制剂包括：①依那西普（商品名恩利），是一种可溶性TNF-α受体融合蛋白，通过选择性地与TNF-α结合，竞争性地阻断TNF-α与细胞表面的TNF受体结合，以降低体内TNF-α活性；②英夫利西单抗（商品名类克），是TNF-α的人鼠嵌合（含25%鼠蛋白和75%人蛋白）单克隆抗体，通过结合具有生物学活性的可溶性和膜结合型TNF-α，以抑制体内TNF-α与受体的结合；③阿达木单抗（商品名修美乐），是一种完全人源化的重组TNF-α单克隆抗体，临床疗效与英夫利西单抗相当，但其免疫原性比英夫利西单抗低；④培塞利珠单抗（商品名希敏佳），是一种聚乙二醇修饰的人源化抗TNF-α单克隆抗体；⑤戈利木单抗（商品名欣普尼），是一种长效人源化抗TNF-α单克隆抗体。其中，依那西普、阿达木单抗被批准用于治疗幼年特发性关节炎，英夫利西单抗、阿达木单抗被批准用于治疗儿童克罗恩病（详见下图）。

二、TNF-α抑制剂与肿瘤发生关系密切

FDA早已提示使用TNF-α抑制剂与肿瘤发生可能有关，在上市的4种TNF-α抑制剂（依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗）处方信息中均注明了有肿瘤发生风险。FDA也得知联合使用英夫利西单抗和免疫抑制剂硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤治疗儿童克罗恩病时，有发生肝脾T细胞淋巴瘤的风险[4-5]，此风险警示已于2006年被加入英夫利西单抗的处方信息中。

2008年6月FDA首次通报了当时正在进行的TNF-α抑制剂安全性与儿童、青少年使用者发生淋巴瘤和其他肿瘤的调查情况。该调查以约30名使用TNF-α抑制剂后发生肿瘤的儿童和青少年为对象，是FDA药物不良事件报告系统从1998年第1个TNF-α抑制剂上市至2008年4月的10年内收集到的不良事件报告病例。结果显示在美国使用TNF-α抑制剂治疗疾病的儿童和青少年患肿瘤的风险升高，多发生于使用该类药物30个月后。当时FDA即要求批准用于儿童患者的TNF-α抑制剂（依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗）制造商公布所有使用TNF-α抑制剂后发生肿瘤的儿童病例信息[6]。此外，培塞利珠单抗的制造商被要求开展一项长期的研究以评估该药物的长期风险，包括淋巴瘤及其他肿瘤发生情况，这项研究于2009年开始，并持续10年。2008年4月批准上市的培塞利珠单抗和2009年4月批准上市的戈利木单抗因未获准用于儿童，且在本项调查期间使用量较少，故不在FDA的调查范围之内。FDA已组织医学专家评价TNF-α抑制剂的使用与包括淋巴瘤在内的肿瘤发生之间的潜在联系，并确定患有幼年特发性关节炎或克罗恩病的儿童、青少年是否本身就有发生淋巴瘤及其他肿瘤的特殊风险。

到目前为止，FDA已完成的调查中共考察了48例使用TNF-α抑制剂后发生恶性肿瘤的儿童和青少年患者。这48例中近一半为淋巴瘤（一种免疫细胞肿瘤，并不是幼年特发性关节炎或克罗恩病的合并症），包括霍金森和非霍金森淋巴瘤；另一半恶性肿瘤包括白血病、肝恶性肿瘤和肾细胞癌，这些肿瘤在正常儿童中较少发生，其中一些类型是致命性的。这48个恶性肿瘤病例中，共有11例死亡，死亡原因包括肝脾T细胞淋巴瘤9例，T细胞淋巴瘤1例，另有1例在淋巴瘤缓解期死于脓毒症。这48例患者中大部分（88%）同时使用了其他免疫抑制剂，如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤，这两种免疫抑制剂的处方信息中已提示有引发淋巴瘤的风险[7-8]。

虽然存在多种影响因素，但TNF-α抑制剂增加儿童和青少年恶性肿瘤的发生率是不容忽视的，需加以高度关注并进行深入调查。FDA认为TNF-α抑制剂有增加恶性肿瘤发生的风险；然而由于这些肿瘤的发生率相对较低，儿科患者中使用TNF-α抑制剂的人数有限，且与TNF-α抑制剂合用的其他免疫抑制疗法也有潜在的不良反应，因而FDA目前还不能充分说明使用TNF-α抑制剂与恶性肿瘤发生之间存在必然联系。期待TNF-α抑制剂的制造商们进行的调查研究能够提供更多的数据。

此外，FDA考察了TNF-α抑制剂售后调查报告中包括成人在内的全部147名发生白血病患者，报道的白血病主要类型包括急性髓细胞样白血病44例，慢性淋巴细胞性白血病31例、慢性髓细胞样白血病23例，其中绝大多数患者（6l%）同时接受了其他免疫抑制治疗。结果显示死亡病例共30例，其中26例死于白血病，与TNF-α抑制剂使用有关；并且白血病的发病时间处于接受TNF-α抑制剂治疗后的1~2年内。基于上述数据FDA认为，TNF-α抑制剂的使用和白血病发生之间存在可能联系。目前TNF-α抑制剂的处方信息中有对恶性肿瘤的警示，但没有具体提及白血病。因此为了提醒临床医务人员，FDA要求将售后调查报告中患者发生白血病的信息加入TNF-α抑制剂的处方信息中。Meyboom等[9]也于2008年在《药物安全》杂志中发表了TNF-α抑制剂和白血病的国际药物警戒报告。

三、TNF-α抑制剂还可能诱发其他免疫性疾病

FDA考察了所有使用TNF-α抑制剂治疗自身免疫病和非银屑病、非银屑病关节炎的69名新发银屑病患者，包括17例脓疱性银屑病和15例掌跖银屑病等，其中2例为儿科患者；但他们之中没有1例在使用TNF-α抑制剂治疗前有银屑病史。上述患者在TNF-α抑制剂使用期间，其银屑病的新发时间不固定，从药物开始使用后几周至几年不等；有12例新发银屑病患者入院治疗，是该报道中最严重的病例；大多数患者在停止使用TNF-α抑制剂后，其银屑病症状得到改善。由此FDA认为，该类药物与银屑病的发生存在可能联系，因此要求在处方信息的不良反应一栏添加可能新发银屑病的信息。近年Harrison等[10]对英国风湿病学会生物制品登记部提供的9826名接受抗TNF-α治疗和2880名接受传统缓解病情抗风湿药（DMARDs）治疗的严重RA患者资料进行了分析，结果提示接受抗TNF-α治疗患者的银屑病发病率升高，其中使用阿达木单抗的患者发病率更高。Ko等[11]也对127名使用TNF-α抑制剂的患者进行了研究，发现TNF-α抑制剂可以诱发或加重银屑病。

根据安全性调查结果，FDA已要求TNF-α抑制剂的制药商在处方信息中加入黑框警告，合理修改处方信息以警示并降低该类药物的使用风险；同时也要求更新药物治疗指南，提醒医务人员使用该类药物的安全性问题。FDA敦促临床医务人员和患者通过网络、信件或传真向FDA药品监督网不良反应报告系统，及时上报TNF-α抑制剂使用中出现的不良事件。

TNF-α抑制剂用于治疗自身免疫病时，也可诱发其他免疫病。Ramos等检索了1990年1月至2008年5月间公开发表的所有论文，共有379例关于TNF-α靶向治疗后诱发自身免疫病的报道，主要为皮肤脉管炎、狼疮样综合征、系统性红斑狼疮、间质性肺炎和自身免疫性肝炎等[12]。另有报告显示，使用TNF-α抑制剂还可增加结核病、真菌病、细胞内细菌感染的发病率[13-14]。

四、结语

总之，自1998年英夫利西单抗作为第1个抑制TNF-α的生物制剂上市以来，TNF-α抑制剂在对常规治疗不敏感的炎症免疫性疾病的治疗中显示出较好的疗效，但在使用过程中也出现了严重的、致命性的不良反应。这提示我们，机体的免疫系统处于相对稳定的动态平衡，并在整体、细胞和分子等多个水平上相互协调，若长期使用单一细胞因子或某个信号分子的抑制剂，则可能会造成免疫系统调控网络出现新的失衡，从而对机体产生不利影响。因此寻找疾病病理过程中的共性特征，将为发现新的药物靶标以及研发更安全有效治疗药物，提供新的思路。

本文作者为安徽医科大学临床药理研究所，抗炎免疫药理学省部共建教育部重点实验室汪庆童、魏伟。

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