基层医院使用益赛普（注射用依那西普）治疗的安全性分析

观察并记录2008年1月~2011年12月于我院或外院使用益赛普（注射用依那西普）联合改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗的65例类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、少年特发性关节炎（JIA）患者于我院随访期间出现的不良反应，旨在探讨基层医院使用益赛普联合DMARDs治疗的安全性。

65例患者的随访结果显示，总的不良事件发生率为24.6%，包括急性上呼吸道感染1例（1.5%）、其他部位化脓性感染4例（6.2%）、转氨酶升高5例（7.7%）、注射部位反应3例（4.6%）、急性粟粒型肺结核1例（1.5%）、支气管哮喘1例（1.5%）、牛皮癣样皮疹1例（1.5%）。所有患者中，有4例需停药，3例需住院治疗，3例需静脉使用抗生素，2例需手术清除感染灶；转氨酶升高患者经治疗均预后良好，亦未发现肿瘤、致残及死亡事件。

由此可见，基层医院使用益赛普联合DMARDs治疗具有较好的安全性，但感染和转氨酶升高的发生率较高，应在随访过程中给予重视。部分发生感染（急性上呼吸道感染除外）的患者需住院治疗，及时停药并积极予以抗生素治疗有助于改善预后，必要时需手术清除感染灶。益赛普可增加结核感染的机会，治疗前必须进行结核筛查试验。

正文

依那西普为经过美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、少年特发性关节炎（JIA）等风湿免疫病的生物制剂，具有良好的疗效和安全性。国内同类药物益赛普（注射用依那西普）上市以来，多个临床试验和研究均显示出其联合改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗的良好疗效及安全性[1-4]。相对于国外进口的依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗等生物制剂而言，国产的益赛普的价格便宜，成为基层医院使用最多的生物制剂。由于基层医院的患者来源、经济状况、文化素质等情况的特殊性，有必要对基层医院使用益赛普的安全性进行研究分析，为基层医院合理使用生物制剂治疗提供参考依据。

一、 研究对象

1、患者基本特征：

选取2008年1月~2011年12月于我院及外院接受益赛普治疗并于我院随诊的患者共65例，其中RA患者39例、AS患者23例、JIA患者3例，平均年龄42.7岁，71.3%的患者病程大于2年。RA患者中，出现关节畸形或关节功能障碍的占38.5%；AS患者中，已有脊柱强直畸形的占39.1%。所有患者中，合并有高血压者10例、消化系统疾病（消化性溃疡或消化道出血、穿孔）3例、乙型肝炎或乙肝病毒携带者4例。

2、患者筛选标准：

65例患者中，对其使用益赛普治疗的时间、剂量、联用的DMARDs、非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素并无特别限制。所有患者用药前均予以卡介苗纯蛋白衍生物0.1ml皮试及胸部正侧位X线检查，皮试结果呈强阳性或胸片提示活动性肺结核、陈旧性肺结核的患者均列入筛选失败人群；有急性感染（急性上呼吸道感染除外）的患者也列入筛选失败人群。

二、研究方法

观察并记录65例患者使用益赛普治疗期间及治疗后，于我院随访期间出现的不良反应。

三、治疗方法

1、治疗时间：

65例患者使用益赛普治疗的时间无特别限制，平均使用时间为71天。

2、治疗剂量：

65例患者使用益赛普治疗的剂量无特别限制，根据患者病情和经济情况，给予皮下注射50mg/周或25mg/周剂量。其中1例患者先后使用2种生物制剂，分别为益赛普50mg/周、共4周，以及英夫利西单抗200mg/次，共1次。

四、安全性分析

65例患者中，总的不良事件发生率为24.6%，包括急性上呼吸道感染1例（1.5%）、其他部位化脓性感染4例（6.2%）、转氨酶升高5例（7.7%）、注射部位反应3例（4.6%）、急性粟粒型肺结核1例（1.5%）、支气管哮喘1例（1.5%）、牛皮癣样皮疹1例（1.5%）。所有患者均未发现肿瘤、致残及死亡事件。

1、感染：

65例患者中，发生感染5例（7.7%），包括急性上呼吸道感染1例（1.5%）、其他部位化脓性感染4例（6.2%），均于用药8周内发生。5例感染者中，有3例住院治疗，1例行胸椎脓肿病灶清除术，1例行骶尾部皮肤脓肿切开引流术。

2、转氨酶升高：

65例患者中，发生转氨酶升高5例（7.7%），大多数于用药2周内发生。5例转氨酶升高患者均联用DMARDs，其中2例停药，经护肝治疗后转氨酶均恢复正常。

3、注射部位反应：

65例患者中，发生注射部位反应3例（4.6%），表现为红肿、疼痛、瘙痒，其中2例因注射部位红肿、疼痛剧烈而停药。

4、结核：

65例患者中，发生急性粟粒型肺结核1例（1.5%）。

5、哮喘及皮疹：

65例患者中，发生支气管哮喘1例（1.5%）、牛皮癣样皮疹1例（1.5%）。

五、讨论

1、基层医院使用益赛普治疗具有较好的安全性：

本次研究共观察65例患者，病例总数偏少，可能与基层医院的患者来源、经济情况、文化素质等因素有关。可以看出，在基层医院使用益赛普治疗的患者大多数病程较长，部分患者已经出现关节畸形。所有病例用药的平均时间为71天，可能因为基层医院患者的经济情况及文化素质相对较差，仅能短期用药以达到缓解症状、减轻痛苦的目的。同时由于其经济情况的限制，益赛普的使用剂量也无法保持在50mg/周，其中有10.8%病情相对较轻或稳定的患者（JIA患者除外）选择使用半量治疗。本次研究总的不良事件发生率为24.6%，未发现肿瘤、致残等严重不良事件以及死亡事件。总体而言，益赛普在基层医院的使用具有较好的安全性，在小于20岁的患者中未发现不良事件，在21~59岁患者中不良事件发生率为26.0%，在大于60岁患者中不良事件发生率为27.3%；其中老年患者未发现重大不良事件，这说明老年患者使用益赛普与成年患者的安全性相当。

2、使用益赛普治疗中的感染事件发生率相对较高，并且程度较严重：

与既往研究相比[1-2,4]，本次研究中的注射部位反应发生率，在我院使用益赛普治疗的患者中比较低，而感染、转氨酶升高的发生率相对较高，这可能与样本数较少有关。本次研究65例患者共发现5例感染，发生率为7.7%，除1例为急性上呼吸道感染外，其余4例均为其他部位化脓性感染，且于用药8周内发生，其中有3例病程大于10年，1例为60岁以上并长期服用糖皮质激素。上述4例化脓性感染患者发现感染后立即停用益赛普，3例需住院治疗，3例需静脉使用抗生素，其中1例发生胸椎脓肿需行病灶清除术并椎管内固定术，另1例发生脂肪瘤合并感染需行骶尾部皮肤脓肿切开引流术，经积极治疗后均获得痊愈，这2例在感染清除后继续使用益赛普且未再发生新的感染事件。与既往研究相比[1-2,4]，本次研究中的感染事件发生率相对较高，并且程度较严重。这说明在基层医院使用益赛普治疗时应把握好适应证，尤其严密随诊对病程较长或使用糖皮质激素的患者极为重要。一旦发生感染后，应立即停药（急性上呼吸道感染除外）并给予积极的抗生素治疗，有时需外科手段介入。

3、使用益赛普治疗中的转氨酶升高并不少见，但不一定与益赛普完全相关：

本次研究65例患者中的转氨酶升高发生率为7.7%，共5例患者在治疗过程中出现转氨酶升高，且均联用传统DMARDs药物。其中1例用药1周后发现谷丙转氨酶高于500IU/L，该患者经证实其转氨酶升高与益赛普相关，在停药及护肝治疗后转氨酶水平逐渐恢复正常。另1例用药2周后出现转氨酶升高，该患者联用了来氟米特，且因乙肝病毒携带使用拉米夫定治疗，在停用来氟米特并保留益赛普继续治疗1周后，发现转氨酶持续升高，此时患者的乙肝病情无活动，因其另患有急性上呼吸道感染服用了抗生素，又因过敏性皮炎（其皮炎病史已存在多年）同时服用了抗组胺药物，在停用上述药物和益赛普并予以护肝治疗后，其转氨酶逐渐降至正常，该患者半年后重新使用益赛普和甲氨蝶呤治疗，随诊中未再出现转氨酶升高，因而我院认为其转氨酶升高与益赛普不完全相关。其余3例转氨酶升高均为正常值的4倍以下，经护肝治疗后降至正常，且未停药。

此外，有4例合并乙型肝炎或乙肝病毒携带患者在使用益赛普治疗期间，同时使用核苷类似物预防性抗病毒治疗，随诊中未出现乙肝病情加重及转氨酶升高，这一结果与既往大样本的研究相似[4]，这说明转氨酶升高与是否合并乙肝无显著相关。总体而言，基层医院使用益赛普治疗中出现转氨酶升高并不少见，但不一定与益赛普完全相关，也可能与同时使用的其他药物有关，及时停药并予以护肝治疗后多可恢复正常。乙肝并非为使用益赛普的禁忌症，使用核苷类似物有可能避免出现乙肝病情活动和转氨酶升高的不良事件。

4、使用益赛普可增加结核感染的风险，治疗前的结核筛查试验尤为重要：

国内外均有资料表明[5-6]，使用肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂可增加结核感染的风险。在我院观察的65例患者中，有1例发生了双肺急性粟粒型肺结核，该患者因肌腱端炎在外院使用益赛普50mg/周、共4周后，改用类克（英夫利西单抗）200mg/次、共1次，并在治疗前进行了严格的结核筛查试验，此后停用上述生物制剂而使用柳氮磺吡啶、塞来昔布维持治疗，其停药17个月后欲重新使用益赛普，行胸片检查显示双肺急性粟粒型肺结核，故未再使用生物制剂，经正规的抗结核治疗后肺结核治愈。另1例早期AS女性患者，在用药1个月后出现高热、腰痛，CT提示第10胸椎骨质破坏、椎旁脓肿形成、高度怀疑胸椎结核，该患者在抗结核治疗1个月后无好转，因而行胸椎后路病灶清除+植骨+椎管内固定术，术后病理提示胸椎骨样碎组织局部慢性脓肿形成、抗酸染色呈阴性、结核杆菌DNA-PCR呈阴性，该患者经手术及抗生素治疗后逐渐康复，现仍在随访中，然而其用药前PPD皮试结果呈阴性，感染结核后再次行PPD皮试结果仍呈阴性。

以上2例说明患者使用TNF-α抑制剂治疗前的结核筛查试验尤为重要，对于PPD皮试结果呈强阳性或临床不能排除潜伏性结核的患者，使用TNF-α抑制剂治疗必须慎重；如果必须使用TNF-α抑制剂，则应行结核的预防性治疗。即使患者在使用TNF-α抑制剂期间没有发生结核感染，停药后仍有发生结核感染的风险；因而在停药后重新使用TNF-α抑制剂治疗前，同样必须再行结核筛查试验，包括PPD皮试以及胸部X线检查。

5、本次研究中的所有病例均未发现肿瘤、致残及死亡事件：

本次研究65例患者中，有1例发生支气管哮喘，该患者在使用益赛普25mg皮下注射1次后出现哮喘，1周左右哮喘缓解，因其既往无哮喘病史，且其哮喘持续时间与益赛普的作用时间大致一致，因而我院认为其支气管哮喘与益赛普相关。另1例发生牛皮癣样皮疹，程度较轻，未加干预，其治疗结束后皮疹逐渐消退。此外，本次研究65例患者均未发现肿瘤、致残及死亡事件。

六、结语

综上所述，基层医院使用益赛普联合DMARDs治疗过程中，感染、转氨酶升高的发生率均较高；本次研究中未发现肿瘤、致残及死亡事件。总体而言，基层医院使用益赛普联合DMARDs治疗的安全性较好，但在治疗过程中需予以严密随访，对感染、转氨酶升高现象尤其应加以重视，还应重视患者首次治疗前和重复治疗前的结核筛查试验，并严格把握适应证。

本文作者为广东省佛山市顺德区中医院黄荣姬、蔡小青、杨鸿川。

参考文献：

[1] 胡大伟, 鲍春德. 重组人II型肿瘤坏死因子受体—抗体融合蛋白治疗类风湿关节炎双盲随机多中心对照临床研究[J]. 中华风湿病学杂志, 2005, 9(11): 664-666.

[2] 黄烽, 邓小虎. 重组人II型肿瘤坏死因子受体—抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎的多中心双盲随机对照临床研究[J]. 中华风湿病学杂志, 2008, 12(5): 314-319.

[3] 吴庆军, 张卓莉. 重组人II型肿瘤坏死因子受体—抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎的疗效和安全性的开放多中心临床研究[J]. 中华风湿病学杂志, 2011, 15(9): 600-603.

[4] 杜芳, 鲍春德, 张奉春. 重组人II型肿瘤坏死因子受体—抗体融合蛋白联合改善病情抗风湿药治疗中国人群风湿性疾病的安全性研究[J]. 中华风湿病学杂志, 2011, 15(12): 850-854.

[5] Tubach F, Salmon D, Ravaud P, et al. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: the three-year prospective French research axed on tolerance of biotherapies registry[J]. Arthritis Rheum, 2009, 60(7): 1884-1894.

[6] 蔡小青, 黄荣姬. 肿瘤坏死因子拮抗剂相关性结核一例并文献复习[J]. 山西医药杂志, 2011, 4(6): 539-541.