强直性脊柱炎病因及发病机制的研究进展

强直性脊柱炎（AS）是脊柱关节病的一种亚型，主要累及骶髂关节和中轴骨骼。本病的特征是持续性炎症，其炎症高度活动和低度活动相交替。AS好发于青少年，通常在18~22岁发病，男女比例约为2:1。本病的病因及发病机制尚不明确，目前认为其发生与遗传、慢性感染、自身免疫功能紊乱和内分泌失调等有关。现将近几年国内外对该病病因及发病机制的研究做一概述。

一、病因

1、遗传因素：

AS是一种高度遗传性的疾病，最近关于AS的家系和孪生研究显示，其存在遗传易感性多基因模式[1]。1973年发现人白细胞抗原HLA-B27与AS的密切相关，经研究证实HLA-B27直接参与了AS的发病，是AS的原发关联成分。

2、免疫因素：

研究发现，AS患者的骨、关节及滑膜组织内有大量炎性T细胞、单核—巨噬细胞浸润，存在T细胞应答和Th1/Th2细胞因子平衡偏移。

3、感染因素：

60%以上的AS患者出现亚临床炎症改变，血清IgA抗体水平明显升高，其血清浓度与C反应蛋白水平显著相关[2]。研究发现，多数AS患者有肠道或泌尿生殖系细菌感染，推测HLA-B27因与细菌抗原片段存在分子水平的模拟而参与AS的发生，而微生物则可能通过肠道起作用。有报道显示，外伤、甲状旁腺疾病、内分泌及代谢缺陷等与AS的发生有关，而风、湿、寒冷因素是本病的诱因。对特殊人群的调查发现，固定的工作姿势及刻板式局部训练可诱发AS。

二、发病机制

1、HLA-B27：

HLA是由人类第6对染色体控制的一系列淋巴细胞抗原。研究发现，AS与HLA-B27抗原有非常强的相关性[3]，不同种族人群中HLA-B27阳性比例也有所不同。目前，HLA-B27与AS发生的相关性尚未明确，主要存在以下几种假说[4]：

①连锁不平衡学说：认为HLA和AS相关可能是HLA某基因座位的等位基因和真正的易感基因处于紧密连锁不平衡，而HLA基因本身并不是引起AS的直接原因，仅仅是遗传表达标志。

②免疫应答基因学说：认为人的Ir基因包含在HLA II类基因群中，特定的Ⅱ类基因型可能导致特定的异常免疫应答，从而表现为易感某种疾病。

③受体学说：认为HLA抗原可能是微生物或其他病原物质的一个受体，两者结合而导致组织损伤。

④分子模拟学说：认为HLA抗原本身和某种病的病因物质之间，存在分子模拟或交叉反应性，导致机体对这种物质不能发生有效的免疫应答，既不能识别也不能排除。

⑤关节源性肽假说：认为关节源性致命肽只存在于关节组织中，由HLA-B27特异性地提呈，正常情况下其递呈水平太低，致使细胞毒性T淋巴细胞（CTL）在胸腺发育过程中经历阳性和阴性选择后，既不能诱导克隆删除，又不能激发免疫应答。当带有某些具有结构同源性的蛋白的病毒或细菌感染时，致敏耐受的T细胞识别关节源致命肽，引起自身免疫反应而损伤组织，组织损伤所释放的自身抗原又可进一步扩大这种自身免疫。

⑥T细胞受体库和超抗原假说：认为AS的发病取决于T细胞受体接纳人白细胞抗原多肽复合物的能力，引起AS的T细胞受限于某种人白细胞抗原分子即HLA-B27。

⑦自身转换假说：认为抗原结合槽中的不成对的Cys67因被氧化而发生电荷的变化，进而引起HLA-B27结构的变化，将两个重链以二硫键相连接形成二聚体。结构变化的HLA-B27被免疫系统识别，引起强烈的免疫反应。

⑧未折叠蛋白应答假说：认为AS的发病是由B27相关的细胞内质网（ER）中未折叠蛋白应答（UPR）导致的信息传递导演引起的。

2、非HLA-B27基因：

AS的易感性大部分由遗传因素决定。HLA-B基因、HIA-DR基因、LMP和TAP基因、MICA基因等非HLA-B27基因与AS存在相关性。HLA-B60是除B27外第一个被报道的与AS有关的分子，可能使AS的致病机会增加3倍；低相对分子质量多肽基因与AS发病可能存在一定关系。Brown等[5]发现，AS与HLA-DR1位点独立相关，与HLA-DR1呈负相关，而HLA-DR7与AS早发有关；肿瘤坏死因子TNF-α基因定位在6号染色体短臂HLA Ⅲ类区域。目前发现，TNF启动子区域的多态性可能与AS易感相关。

3、瘦素：

瘦素（Leptin）是一种由肥胖基因（Ob）编码的分泌型蛋白质，其结构与很多细胞因子相似，在生殖、造血免疫和其他神经内分泌系统均有一定作用。研究发现，瘦素在体外能直接调节数种T细胞分泌淋巴因子，增加IL-2和γ-IFN的分泌，降低IL-4的水平。研究还发现，AS患者血清瘦素水平明显升高与IL-6和疾病活动度有关，提示瘦素和IL-6在AS的炎症反应中起作用，这可能与单核细胞的活化有关；但不能确定血清瘦素水平的提高是否仅仅反映由IL-6水平提高引起的继发现象[6]。

4、细胞因子：

①Th细胞：Th1/Th2失衡与多种自身免疫性疾病的病理性炎症有关。AS患者外周血淋巴细胞以Th1型细胞为主，但Th1细胞的分化能力似较Th2细胞下降，且随着炎症活动这种下降更为明显。推测AS的发病与Th1型细胞因子增多、Th2型细胞因子减少有关，但Th1/Th2细胞群特别是Th1细胞在AS中的确切作用尚不明确[7]。

②趋化因子：IP210属CXC趋化因子家族，主要由单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞在受干扰素2γ刺激后产生，在T细胞向炎症部位的迁移过程中发挥重要作用。研究证明，趋化因子CXCL1的表达水平在伴有与不伴有外周关节炎的AS患者外周血清中的表达水平可能存在显著性差异，AS患者关节液中大量表达的CXCL1可能是导致伴有关节液的AS患者外周血清中的CXCL1蛋白表达水平更高的原因之一。

③白介素：白介素IL-8是由多种细胞产生的趋化性细胞因子，引导中性粒细胞变性及脱颗粒，是中性粒细胞激活和迁移的重要调节因子，以及进入损伤组织的重要介质，在损伤病理过程中具有重要作用。IL-8在活动期AS中高表达，可能是AS的一种重要炎症介质，其介导AS滑膜甚至其他受累组织炎症的发生和发展[8]。另有研究结果显示，活动期AS患者血清白介素IL-18水平较正常人明显升高，这提示IL-18与AS病情活动有关，且可作为评估AS病情活动的指标之一。

5、Ⅱ型胶原与蛋白聚糖：

有研究认为软骨成分中的Ⅱ型胶原和蛋白聚糖可能是AS自身免疫反应的候选目标。虽然Ⅱ型胶原诱导的关节炎模型类似于类风湿性关节炎，但用蛋白聚糖免疫的动物模型却显示出典型的AS特征[9]。

6、DNA甲基化：

虽然90%的AS患者携带HLA-B27基因，但是HLA-B27 I类抗原对于整体疾病风险估计仅20~50%。随机失活的X染色体和DNA甲基化可能影响疾病的表达[10]，但目前尚无AS患者基因组DNA甲基化水平的报道。

本文作者为山东中医药大学附属医院刘巍、方方。

参考文献：

[1] 朱小泉, 曾庆馀, 孙亮, 等. 强直性脊柱炎的新易感基因识别研究[J]. 遗传, 2005, 27(1): 1-6.

[2] 范洪, 郑小丽, 侯英荣. 等. 强直性脊柱炎检测HLA-B27、ASO、RF、CRP的临床意义[J]. 医学研究通讯, 2004, 33(8): 37-38.

[3] 赵桐茂. HLA分型原理和应用[M]. 上海: 上海科学技术出版社, 1984: 236.

[4] 立彦, 王自正, 徐婷. 强直性脊柱炎和HLA-B27相关性的研究现状[J]. 放射免疫学杂志, 2008, 21(6): 578-580.

[5] 冯秀河, 王风玲. 强直性脊柱炎的研究进展[J]. 中国误诊学杂志, 2009, 9(18): 4295-4296.

[6] Park MC, Lee SW, Choi ST, et al. Serum leptin levels correlate with interleukin-6 levels an disease activity in patients with ankylosing spondylitis[J]. Scand J Rheumatol, 2007, 36(6): 101-106.

[7] 朱超, 韩星海, 陈琦. 瘦素在强直性脊柱炎发病机制中的作用[J]. 临床医学, 2009, 22(6): 1013.

[8] 杨春华, 黄峰. 趋化因子CXCL1与脊柱关节病外周关节炎及病因相关性研究[J]. 解放军医学杂志, 2007, 32(4): 340-342.

[9] 毛妮, 陈进伟. DNA甲基化与自身免疫性疾病[J]. 国家病理科学与临床杂志, 2008, 28(2): 161-162.

[10] 王新卫, 林智明. IL-23与IL-17在强直性脊柱炎患者中表达的初步研究[J]. 中国免疫学杂志, 2009, 25(3): 266-270.