选择性COX-2非甾体抗炎药致心血管疾病的作用机制及其风险

环氧化酶（COX）有两种异构酶，COX-1对机体起生理性保护作用，COX-2参与炎症等病理作用调节。非甾体抗炎药（NSAIDs）的抗炎镇痛作用源于对COX-2的抑制，其胃肠道等不良反应的发生则与抑制COX-1密切相关。而选择性COX-2抑制剂作为一种新型非甾体抗炎药，通过选择性抑制COX-2的活性来抑制前列腺素生成，从而发挥解热、镇痛、抗炎、抗风湿的作用。

但近年来对选择性COX-2抑制剂越来越多的临床应用表明，此类药物会影响心血管功能，因此一些已经上市的药物被撤销或被要求修改说明书。研究发现，选择性COX-2抑制剂有可能增加心血管疾病的发病危险，对心血管的影响与其发挥药理作用的机制亦有着密不可分的关系。本文旨在综述选择性COX-2抑制剂导致心血管疾病的作用机制，及其目前的临床应用进展。

一、选择性COX-2抑制剂对心血管系统的作用机制

选择性COX-2抑制剂主要指各种“昔布”类药物，如罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等。与传统的COX-1抑制剂（阿司匹林、消炎痛、萘普生等）相比，选择性COX-2抑制剂能有效地解决传统NSAIDs药物抗炎镇痛与胃肠道反应、消化道出血等之间的矛盾，为不少慢性病如强直性脊柱炎（AS）、类风湿性关节炎（RA）患者带来福音。但2004年9月，美国默沙东制药公司宣布，从全球市场上召回解热镇痛药罗非昔布（商品名：万络），原因是发现患者连续服用该药超过18个月，患心脏病和中风的几率会大大增加[1]。2004年12月美国食品及药物管理局（FDA）对所有研究资料进行分析后表示，塞来昔布（商品名：西乐葆）也有可能增加心血管疾病发病的危险[2]，FDA正在考虑是否需要对塞来昔布的临床应用增加新的限制措施。同时被警告的还有伐地昔布，FDA称伐地昔布可能导致致命的皮肤反应，冠状动脉搭桥术患者也应慎用该药[3]。

近年来的研究显示，选择性COX-2抑制剂对心血管系统的作用机制可归纳于以下几个方面：

1、对血管的作用机制：

目前已有大量的研究表明COX对血管生成有影响，但两种COX的影响不同：COX非选择性抑制和对COX-2选择性抑制可明显抑制血管生成，而对COX-1选择性抑制对血管生成没有明显影响，这说明COX-2有促血管生成的作用[4]。目前认为，COX-2促进血管生成的作用机制是通过3种花生四烯酸代谢产物前列腺素E2（PGE2）、血栓素A2（TXA2）和前列环素（PGI2）介导的，详见下图。

这些花生四烯酸代谢产物促进血管的作用包括：促进血管的发芽、迁移和管样形成；产生血管内皮生长因子；诱导基质金属蛋白酶；通过Akt信号和bcl-2的表达增强内皮细胞的生存；激活表皮生长因子受体介导的血管生成以及抑制白介素-12（IL-12）的产生[5]。

2、对血栓形成的作用机制：

COX-2在炎性部位会产生前列腺素和前列环素，它们具有扩张血管和抑制血小板聚集的作用。选择性COX-2抑制剂可能对血栓素A2的产生没有作用，但选择性COX-2抑制剂可通过降低前列环素的产生，从而打破促进血栓形成的血栓素A2和抑制血栓形成的前列环素之间的天然动态平衡，最终导致血小板聚集形成血栓，详见下图。

选择性COX-2抑制剂还可减少内皮6-酮-前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）的释放，从而增加血管壁与血小板的相互作用，增加血小板的黏附，并且损伤微血管的快速闭塞。总之，选择性COX-2抑制剂可通过减弱血管内皮的抗血小板特性而触发血栓事件[6]。

3、对心力衰竭的作用机制：

许多临床观察发现，选择性COX-2抑制剂会使心力衰竭加重或诱发心力衰竭，其恶化心衰的机制大概包括两方面：一方面，选择性COX-2抑制剂会引起钠潴留并形成水肿；另一方面，选择性COX-2抑制剂可减少肾小球的滤过并加重高血压[7-8]。

但在动物实验研究时，结果并不一致：Dowd等[9]于2001年对多柔比星（阿霉素）导致心肌损伤的研究发现，多柔比星可诱导大鼠心肌细胞COX-2的表达，给予选择性COX-2抑制剂会加重多柔比星导致的心肌损伤，而选择性COX-1抑制剂无此作用，如果预先用前列环素处理后，这种损伤可明显减弱。而Delgado等[10]对多柔比星诱导的豚鼠心衰模型的研究发现，选择性COX-2抑制剂可明显改善左心室功能，减少死亡率。LaPointe等[11]也观察到选择性COX-2抑制剂部分改善了急性心肌梗死小鼠模型的心脏功能，使心脏胶原形成减少，但对梗死面积无影响，因此认为COX-2的产物导致了心肌梗死后心脏的重构和功能的下降。Saito等[12]于2003年发现急性心肌梗死大鼠的心内膜、心肌、血管内皮细胞和心肌梗死区巨噬细胞的COX-2表达增多，选择性COX-2抑制剂治疗后可明显的改善左心室收缩压和左心室舒张末压，并减少梗死面积。

4、对血压的作用机制：

多数临床试验发现，选择性COX-2抑制剂可使血压升高，特别是在老年患者和高血压患者中更加明显[13-14]。动物实验也发现，无论是正常血压还是自发性高血压的大鼠，长期给予选择性COX-2抑制剂都会导致血压增高，且这种血压的增高作用依赖于前列环素[15]。

选择性COX-2抑制剂升高血压的原因有两方面，一是减少了COX-2源性前列腺素的分泌，而前列腺素具有松弛血管、减少血管紧张素II全身性升高血压的作用；二是肾脏COX-2主要分布在髓质间质细胞和致密斑，选择性COX-2抑制剂能减少肾髓质血流，降低尿量，减少尿钠排泄，增加水钠潴留。

5、对冠心病的作用机制：

冠状动脉粥样硬化性心脏病是由于供应心脏本身的冠状动脉管壁形成粥样斑块，造成血管腔狭窄、供血不足而引起的心肌机能障碍和（或）器质性病变，简称冠心病，又称缺血性心脏病。冠心病的发生与发展常伴有明显的局部或全身性炎症反应，COX在炎症过程中发挥着重要作用。由于COX-2是炎症诱导酶，主要在缺氧、白介素1（IL-1）、内毒素以及药物等诱导后活跃表达，催化产生前列腺素和血栓素A2并参与炎症反应[16]。实验证实，在不稳定动脉粥样斑块中，存在大量细胞因子可使平滑肌细胞、巨噬细胞和内皮细胞大量诱导和表达COX-2[17]。血管内皮细胞也可被黏附、聚集的血小板及其膜碎片诱导表达COX-2，炎症反应主要通过COX-2途径促进斑块的形成和发展[18-19]。

在缺血心肌炎症反应中，缺血心肌细胞和活化的单核细胞表达COX-2，将花生四烯酸转化为前列腺素F（PGF），在这一过程中可产生氧自由基，氧自由基亦可诱导COX-2的表达，使活性氧的损伤作用反馈性增大[20]。此外，COX-2可诱导单核/巨噬细胞核转录因子（NF-κB）的活化，产生多种炎症介质，如白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、一氧化氮合酶（NOS）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等[21]。因此，由COX-2介导的炎症过程会加重心肌的缺血损伤并影响之后的心肌重构。

6、对其他方面的作用机制：

此外，选择性COX-2抑制剂可抑制前列环素的合成，但对血栓素A2的作用较小，导致前列环素和血栓素A2的动态平衡失调，促进血管收缩和血栓形成，导致心血管事件发生率提高。前列环素具有抑制氧自由基、抑制血小板活化的作用，因此选择性COX-2抑制剂还可能增加绝经后妇女发生心血管事件的风险。

但也有研究发现，塞来昔布能降低血管内皮C反应蛋白（CRP）的浓度，减少单核细胞诱导性蛋白1（MCP-1）表达，改善冠状动脉粥样硬化患者的血管内皮功能；减少血管损伤后内膜增生；减少炎症细胞侵润，降低基质金属蛋白酶-2（MMP2）活性，从而发挥抗炎和抗血管狭窄的作用[22-23]。由此可见，选择性COX-2抑制剂临床影响各异，不可一概而论。

二、选择性COX-2抑制剂的临床应用

根据酶学或生物化学数据、 生物学或药理学数据及临床数据3项指标，选择性COX-2抑制剂可分为COX-2倾向性抑制剂和COX-2特异性抑制剂。目前，国内上市的尼美舒利和美洛昔康属于COX-2倾向性抑制剂，罗非昔布和塞来昔布属于COX-2特异性抑制剂[24]。选择性COX-2抑制剂在临床上主要用于治疗急慢性关节炎、强直性脊柱炎和类风湿性关节炎等，部分也用于解热镇痛。值得一提的是，尼美舒利可用于“阿司匹林哮喘”患者，但由于其可致急性肝炎、重症肝炎和重症肝损害，许多欧洲国家包括西班牙、土耳其和芬兰已停止使用。

近年来对COX的整体研究，也促进了COX-2抑制剂的发展，为这类药物的临床应用开拓了新的前景，主要体现在以下几大方面：

1、抗肿瘤作用：

经流行病学调查和动物实验发现，在肿瘤细胞中常含有大量的COX-2，并且肿瘤细胞会利用它作为生物能来促进细胞分裂而实现快速繁殖[25]。由于选择性COX-2抑制剂具有诱导细胞凋亡、抑制血管增生、改变细胞周期和放射增敏等作用，大量的试验表明COX-2与肿瘤的形成和发展有着密不可分的关系，随着对前列腺素和COX-2在肿瘤形成过程中所起作用的深入研究，发现选择性COX-2抑制剂可通过抑制肿瘤血管的生成或抑制肿瘤细胞的侵袭和转移以达到抗肿瘤的作用，有望为肿瘤的预防和治疗开辟一条新的道路[26]。

2、增强免疫能力作用：

白介素-2（IL-2）是人体免疫系统中十分重要的一种淋巴因子，参与许多免疫反应并发挥中心调解作用。手术后患者的白介素-2分泌会下降，抗感染能力也会下降，容易被细菌或病毒感染。选择性COX-2抑制剂可抑制前列腺素E2的产生，从而增加白介素-2的分泌量，最终发挥提高机体免疫能力的作用[27]。

3、抗阿尔茨海默病作用：

阿尔茨海默病（AD）即俗称的老年痴呆，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能的不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种行为障碍和神经精神症状。经临床观察证实，长期服用NSAIDs可缓解阿尔茨海默病的病情发展，并推迟发病年龄。流行病学的统计表明，长期服用NSAIDs进行抗炎治疗的患者中，该病的特征性症状发病率明显低于不服用NSAIDs的患者。目前，美国已有一些医院使用选择性COX-2抑制剂给阿尔茨海默病患者长期服用，并期望缓解其病程。选择性COX-2抑制剂治疗阿尔茨海默病的机制，可能与其抑制COX-2的表达从而阻断β-淀粉样蛋白（Aβ）的自身毒性炎性环路有关。但也有人用非选择性NSAIDs治疗阿尔茨海默病获得很好的效果。虽然对NSAIDs在治疗阿尔茨海默病中的作用还不是很明确，但对其机制的研究为治疗阿尔茨海默病的药物开发指出了新的方向。

4、脑保护作用：

通过对第3代特异性COX-2抑制剂双脱氧氟尿苷和鲁米昔布的研究发现，选择性COX-2抑制剂还具有一定的脑保护作用。颅脑外伤6小时后应用双脱氧氟尿苷，可降低脑前列腺素E2水平，减少活化的细胞凋亡蛋白酶3免疫反应性细胞，降低大脑皮层和海马COX-2免疫反应性，从而达到改善神经反射和记忆功能的作用[28]。鲁米昔布可以阻断COX-2下游靶位，从而降低COX-2依赖性的氧自由基神经毒性的同时，并不影响体内类前列腺素的平衡，最终改善中风患者的预后[29]。COX-2是神经原结构酶，在脑病变区域表达上调，选择性COX-2抑制剂可通过抑制COX-2表达而发挥脑保护作用。此外，选择性COX-2抑制剂对神经变性疾病和多发性硬化症也可发挥一定的治疗作用。

5、抗动脉粥样硬化作用：

动脉粥样硬化是由于血管内皮细胞和平滑肌细胞受到各种因素损害，而发生的过度炎症性纤维增殖反应。在炎症发生时，COX-2被大量诱导和表达，导致炎症反应扩大增强。选择性COX-2抑制剂NS398能有效地阻止胆固醇引发的血管收缩，明显减少由高胆固醇引起的前列腺素E2形成[30]。因此，选择性COX-2抑制剂可降低高胆固醇并发高血压患者中风的发生率，抑制动脉粥样硬化的形成。

三、选择性COX-2抑制剂的安全性问题

随着选择性COX-2抑制剂的应用，对其不良反应的报道越来越多，已经引起人们的关注。2002年芬兰、西班牙、土耳其等均作出了停止使用尼美舒利（商品名：力美松）的决定，主要原因是其严重的肝肾毒性。罗非昔布和塞来昔布用于高龄、高血压、水肿等具有危险因素的患者时，可引起体液潴留、高血压、心衰、肾功能不全等不良反应，因此在使用前应仔细阅读说明书的注意事项和禁忌证。

选择性COX-2抑制剂会引起心血管不良反应和血栓事件，这与其抑制前列腺素合成，使前列环素与血栓素A2间的动态平衡遭破坏有关。临床试验发现，昔布类药物可引起收缩压升高，增加心血管不良反应发生率，包括心肌梗死、脑卒中、不稳定性心绞痛等[31]。

美国FDA药物评价与研究中心的科学家报告，罗非昔布和塞来昔布自销售以来出现了多例非细菌性脑膜炎的病例。美国密歇根大学医学中心Gruenenfelder等报告，3例分别使用罗非昔布和塞来昔布的患者在用药4~5天后出现尿潴留，认为可能是选择性COX-2抑制剂松弛逼尿肌导致[32]。澳大利亚药物不良反应咨询委员会收到多份因塞来昔布引起急性肾衰或导致肾衰加重的报告[33]。

四、结语

COX及其代谢产物在正常生理活动和病理过程中都发挥着重要的作用，尤其是在心血管系统中的影响不容忽视。选择性COX-2抑制剂镇痛、抗炎、抗风湿效果较好，且胃肠道不良反应较低，与传统的NSAIDs相比有着较为显著的优势。但由于其临床应用时间不长，因此在心血管、胃肠道、肝肾等方面的安全性还有待考察。近年发现选择性COX-2抑制剂有增加心血管类疾病发病的危险，可诱发血压升高、心绞痛、心衰、心肌梗死等，引起心血管不良反应和血栓事件。目前，选择性COX-2抑制剂的心血管不良反应的发生机制尚不十分明确，可能与其抑制前列腺素合成，导致体内前列环素与血栓素A2之间的动态平衡遭破坏有关。但由于选择性COX-2抑制剂是通过抑制前列腺素合成发挥作用，而前列腺素在体内参与多种生理活动，因此选择性COX-2抑制剂在临床应用中可发挥的作用还有待进一步研究。

本文作者为四川大学华西医院药剂科王晨、费小凡、饶凡、苏兰、徐萍蓉。

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