超声引导下的髋关节腔内药物注射治疗强直性脊柱炎的临床疗效

强直性脊柱炎（AS）是以中轴关节慢性炎症为主的全身性难治性疾病，其发病机制尚不明确，病理变化多为肌腱及韧带附着点炎性反应引起的纤维性或骨性强直[1]。流行病学研究表明，AS在我国患病率约为0.35%[2]。本病发病部位以骶髂关节和脊柱为主，亦可累及内脏及其他组织，其中髋关节是AS中最易受累的外周关节[3]，重者多出现关节破坏，甚至功能活动丧失，严重影响患者的生活质量[4]。

研究表明，糖皮质激素及生物制剂等药物对AS疗效肯定，能明显缓解患者疼痛症状，改善髋关节功能[5]。全身用药往往用药周期长且伴有一定的副作用，如何提高药物利用率成为治疗疾病和预防不良反应的关键。跟踪文献[6]发现，髋关节内药物注射是一种治疗AS的有效方法，但髋关节囊部位深、结构致密，经验穿刺成功率低，易误伤周围组织[7]，给临床操作带来了一定的困难，同时穿刺不当也会影响疗效。随着肌骨超声应用的开展与深入，超声引导下操作为髋关节内药物注射提供了方便，但缺乏系统的观察与分析。故本研究设计前瞻性方案，旨在观察其临床疗效，现报道如下。

一、资料与方法

1、一般资料：

选择2014年1月~2016年12月在菏泽市第三人民医院骨科门诊治疗且符合纳入标准的患者共计48例，其中男42例，女6例；年龄18~68岁，平均（43.56±13.68）岁；病程3个月~40年，平均（11.96±3.52）年。

2、发病部位：

髋关节左侧32例，右侧16例。

3、纳入标准：

①符合1984年提出修订的纽约标准者[8]；

②经髋关节影像学检查发现髋关节间隙变窄或髋臼、股骨头软骨下囊变及纤维或骨性强直者；

③年龄≥18岁者；

④就诊前未经过系统治疗，并同意参与本项研究，签署知情同意书者。

4、排除标准：

①不符合上述诊断及纳人标准者[8]；

②合并严重的心脑血管疾病或精神疾病及其他不能配合研究者；

③其他血清阴性脊柱关节病或合并有其他风湿类疾病者；

④疾病晚期，严重关节畸形者；

⑤不能积极配合治疗、资料不全等影响判定疗效者。

本研究获得菏泽市第三人民医院伦理委员会审核，所有患者均同意参与且签署知情同意书。

5、操作方法：

所有穿刺治疗均由同一位具有高级职称的医师完成，穿刺经验较为丰富，以避免因水平的差异对研究结果造成影响。

利用超声引导实施髋关节腔注射方法，应用Philipsi EPIQ7彩色多普勒超声诊断仪，C5-1探头，频率2~5MHz。患者仰卧位，双下肢伸直，常规超声探查，局部皮肤严格消毒，术者戴无菌手套，使用一次性无菌探头套包裹探头后，再次观察髋关节囊。将仪器探头位于腹股沟韧带下部位置，并与患者大腿纵轴维持45°，确定进针部位，2%利多卡因注射液进针点局部麻醉，利用平行于探头长轴方向将穿刺针插入，超声实时观察并引导针尖进人髋关节囊，缓慢推注注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（益赛普）25mg和0.9%氯化钠注射液10ml，并观察药物在关节腔内扩散情况。注射完毕后，针眼无菌敷贴包扎，被动屈伸髋关节数次，使药液在关节腔分布均匀。每周注射治疗1次，连续治疗3次为1个疗程，本组患者均接受两个疗程治疗。

6、观察指标：

本组患者术后采用电话、门诊检查等方式进行随访。记录以下指标：

①髋关节活动度（ROM）：

观察治疗前、治疗后3个月髋关节ROM，比较其功能改善情况；

②功能评价：

完善治疗前、治疗后3个月视觉模拟评分（VAS）和髋关节Harris评分从疼痛、畸形、活动度及功能等方面评价髋关节功能改善情况；

③实验室检查：

对治疗前、治疗后3个月行红细胞沉降率（ESR）及C反应蛋白（CRP）等理化指标检测以监测疾病进展情况；

④安全性评估：

观察肝、肾功能相关指标及心电图等情况，记录治疗过程中出现的不良反应以分析其安全性。

7、统计学处理：

采用SPSS19.0统计学软件对所得数据进行处理，计数资料以率或构成比表示，采用χ²检验或两样本Wilcoxon秩和检验，计量资料以均数±标准差（x̅±s）表示，应用配对样本t检验或重复测量设计方差进行比较，P<0.05为差异具有统计学意义。

二、结果

本组全部患者均获得随访，无脱落。随访8~43个月，平均（27.67±10.13）个月。

1、治疗前及治疗后3个月的髋关节ROM比较：

对患者治疗前与治疗后3个月髋关节屈曲及关节ROM总和进行测量评估发现，治疗后3个月较治疗前均有明显改善，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2、治疗前及治疗后3个月的VAS评分、髋关节Harris评分比较：

对患者治疗前及治疗后3个月VAS评分、髋关节Harris评分进行比较发现，治疗后3个月较治疗前均有明显改善，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

3、治疗前及治疗后3个月的理化指标变化比较：

随访3个月时，ESR及CRP炎性指标较治疗前均有显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

4、安全性评估：

所有患者在随访过程中均未出现切口及关节内感染、重要神经损伤及下肢静脉血栓形成等严重并发症。

本组患者治疗前及治疗后每隔3个月均行肝功能及肾功能相关指标的检测以评估长期用药的安全性。对患者治疗前及治疗后3个月谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血肌酐（CREA）的数值进行比较发现，治疗后3个月较治疗前均无明显变化，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

三、讨论

AS是一种临床常见的多种因素共同参与的慢性炎症性风湿病，其发病多呈隐匿性，且病程缠绵难愈，致残率高。对于AS的诊断与治疗近年来虽已取得了一定的进展，但目前尚无法明确该病发生的确切病因，亦无法找到根治性的药物或方法，若能得到早期诊断及及时治疗，在一定程度上可以控制症状并改善临床疗效。目前AS的治疗方法主要包括物理治疗、药物治疗与手术治疗，对于早中期患者药物治疗能迅速改善患者的临床症状，减少关节肿胀疼痛，然而因服用药物尤其是NSAIDs往往引起胃肠道及心血管等方面的不良反应风险，而导致患者常难以坚持长期用药。本研究采用局部注射方式可以明显提高患者的依从性、降低不良反应的发生率及快速改善临床症状。Omar J Shah[9]和Kurup H[10]等研究也证实了这一观点。

髋关节是AS中最易受累的外周关节，局部的滑膜炎症和软骨的退行性变是引起疼痛的重要原因，局部注射治疗能有效缓解疼痛，延缓甚至避免行髋关节手术。但取得满意临床疗效的前提是准确穿刺，将药物注射入关节腔内，但髋关节囊位置较深且紧邻股神经血管，盲穿成功率低，且易伤及周围组织。Smith[11]和Kurup H[10]等研究表明盲穿成功率约在52~80%，Leopold SS等[12]研究结果显示穿刺过程中股神经损伤的发生率高达27%。过去部分学者曾在X线或CT引导下操作[13]，但考虑放射性且复杂而限制了这项技术的推广。目前随着彩色多普勒超声分辨力日益提高和肌骨超声应用深入[14-15]，超声引导不仅能够动态显示穿刺过程中针尖位置，实时追踪并引导调整穿刺针的方向和位置，避免伤及周围重要组织和确保穿刺针准确进入关节腔，而且还能显示髋关节结构及周围组织，协助疾病的诊断。本研究超声引导下的穿刺成功率为100%，与Mayekawa[16]、Smith[11]等报道类似，且未出现出血、感染及股神经损伤等并发症。

益赛普作为一种注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白，主要是重组DNA技术生产的重组融合蛋白，通过竞争地与血中肿瘤坏死因子（TNF）的有效结合，将其与细胞表面TNF受体的结合有效阻断，使其活性有效降低，进而有效地抑制其过度增生的滑膜，降低局部炎性反应，保护关节软骨，最终达到治疗疾病的目的。侯楠[17]采用益赛普注射治疗强直性脊柱炎研究表明，用药2周后能迅速改善患者疼痛和晨僵等临床症状，使ESR及CRP恢复至正常值范围，同时未增加感染或肝功能损害的危险性。万琦等[18]研究也表明益赛普在风湿免疫疾病中的应用效果显著，且免疫性较低，耐受性较好。

本研究结果显示，治疗后3个月的髋关节屈曲及关节ROM总和较治疗前有明显改善，差异有统计学意义（P<0.05），说明本研究在改善患者临床症状及关节功能，防止关节畸形等方面都具有一定的效果。治疗后3个月VAS评分、髋关节Harris评分均有不同程度改善，差异有统计学意义（P<0.05），提示超声引导下髋关节腔内药物注射治疗AS能极大程度地缓解患者的疼痛症状、改善髋关节的活动功能及生活水平。治疗后3个月ESR及CRP炎性指标也有不同程度地变化，差异同样有统计学意义（P<0.05）。

本研究也存在不足之处：一方面样本量较少，随机误差相对较大，可能对试验结果产生一定影响；另一方面，随访时间较短，缺乏长期随访结果的对比，同时缺乏与皮下注射益赛普的随机对照研究，尚不能证明注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗AS的中、长期疗效。

四、小结

综上所述，超声引导穿刺具有正确选择穿刺点、缩短穿刺时间、精确控制进针深度、提高穿刺成功率、避免盲穿损伤周围重要组织等优势。同时，益赛普通过抑制髋关节局部炎症反应、抑制神经肽类的释放、润滑关节软骨等机制，发挥缓解疼痛、延缓髋关节退行性变的作用。因此，超声引导下髋关节腔内药物注射是治疗AS安全而有效的措施，值得广泛推广应用。

本文作者为山东省菏泽市第三人民医院骨科娄纯彪、刘茜，青岛大学附属医院药剂科吕志强、王辉明，山东中医药大学附属医院骨科魏传付、张文焕。

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