非甾体抗炎药的胃肠黏膜损害

非甾体抗炎药（NSAIDs）包括阿斯匹林是临床最常用的一类抗炎、抗风湿、镇痛、解热药物。近年来，该药对胃肠黏膜屏障的损害进而引发胃肠道不良反应的报告不断增多，已成为医师和患者共同关心的课题。笔者对NSAIDs致胃肠黏膜损害的发病机制、临床症状、预防及治疗等作出总结，现综述如下。

一、NSAIDs致胃肠黏膜损害的流行病学

NSAIDs常用于治疗风湿和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、腰背痛、肌痛等急慢性疼痛，缓解头痛、发热和感冒症状，预防心脑血管疾病及治疗痛经等，近年适应症还在不断扩大，如可预防肠息肉和肠癌等。据估计，全球每天有3千万人使用NSAIDs，在美国每年有1亿多NSAIDs处方，还有数千万宗非处方柜台交易，总销售额达7亿多美元；约70%的老年人每周使用1次以上NSAIDs，其中34%每天均用药[1]。

NSAIDs的不良反应相当常见，尤其是胃肠道损害，除引起腹痛、腹胀、腹泻等消化不良症状外，还可导致胃肠黏膜糜烂、溃疡以及出血、穿孔、梗阻等溃疡并发症，病变多发生于胃和十二指肠，也可累及小肠和结肠。使用NSAIDs的人群中25%出现胃肠道不良反应，15~20%长期服用者出现胃肠黏膜溃疡，每年约2~4%服用者出现包括出血、穿孔等胃肠黏膜溃疡并发症，在美国每年用于治疗NSAIDs的胃肠道不良反应的费用高达40亿美元[2]。

NSAIDs引发胃肠道不良反应的高危因素包括：①消化性溃疡病史；②年龄>65岁；③服用抗凝药者；④应用皮质激素者；⑤大剂量或联用多种NSAIDs；⑥严重伴随疾病及严重风湿病[1]。

二、NSAIDs致胃肠黏膜损害的发病机制

NSAIDs可对胃肠黏膜造成直接损害，因大多数NSAIDs属于弱有机酸，口服时在胃内酸性pH环境下呈非离子化状态，能自由透过胃肠上皮细胞膜弥散入胞浆内，产生直接细胞毒作用，包括解联氧化磷酸化以及抑制脂肪酸代谢。但这种损害机制可通过服用NSAIDs肠溶制剂或注射给药而避免[3-4]。

NSAIDs最重要的损伤机制是抑制胃肠黏膜的前列腺素（PG）合成，该过程可通过直接渗透和全身作用而产生。NSAIDs或阿斯匹林均能通过抑制环氧化酶（COX）阻断花生四烯酸转化为前列腺素，使胃肠黏膜的前列腺素合成减少。而前列腺素是胃肠黏膜重要的保护因子，不仅可以促进胃肠黏膜上皮细胞黏液和碳酸氢盐的分泌，保证黏液—碳酸氢盐的屏障功能；还可以促进胃肠黏膜的血液灌注，保证胃肠黏膜屏障的能量供应；也可以促进胃肠黏膜上皮的更新，保证其正常结构。正是因为NSAIDs可逆地浓度依赖性抑制COX活性，而阿斯匹林也能使COX乙酸化不可逆地抑制其活性，最终均能使胃肠黏膜的前列腺素合成减少，从而损伤胃肠黏膜屏障。

NSAIDs对胃肠黏膜的损伤机制除上述直接渗透作用和影响前列腺素合成外，还可能通过促进炎症反应、影响细胞的增生和凋亡，以及诱发胃肠动力紊乱等多种方式。服用大剂量阿斯匹林1~2小时内即可导致出血、糜烂等急性胃肠黏膜损伤；如继续给药，胃肠黏膜则可出现相应耐受性和适应性，其代偿机制可能是胃肠黏膜保护反应，一氧化氮（NO）分泌增加，以及细胞增生和脱落的速率改变[5]。其他种类NSAIDs的胃肠黏膜损伤相对较慢，而适应性也不明显。

三、COX-1与COX-2的生理及病理意义

1991年发现COX存在两种同功酶，即COX-1（原生酶）和COX-2（诱生酶），两者除相同的分子量和60%同源性外，在结构、分布和功能上都有明显区别。COX-1存在于大多数正常组织中，负责生理性前列腺素的合成，以维护内环境稳定，调节正常细胞生理活动。胃肠黏膜、肾脏、内皮细胞、血小板等部位COX-1较多，被激活后可合成前列腺素I2（PGI2）、前列腺素E2（PGE2）和血栓素A2（TXA2）等，从而起到保护胃肠黏膜、维持正常肾脏灌流、调节血管张力及血小板凝集等作用。

而在正常情况下，各种组织细胞中几乎不存在COX-2，但在致炎因子如细菌脂多糖，细胞因子如白细胞介素，以及生长因子等刺激下，巨噬细胞或其他细胞的COX-2表达显著增加，进而促进炎症部位前列腺素合成，与蛋白酶及其他炎症介质共同引起炎症反应[4,6]。上述COX同功酶理论进一步阐明了NSAIDs的作用机制及其不良反应的作用机制，指明了新型NSAIDs研制的方向，即应选择性地抑制COX-2，而对COX-1不抑制或较少抑制，从而发挥其抗炎、镇痛、解热作用的同时，尽可能地避免不良反应。

四、选择性COX-2抑制剂致胃肠黏膜损害较轻

在这一理论指导下，1997年COX国际研讨会提出依据“COX-2/COX-1抑制作用比值”将NSAIDs划分为非选择性COX-2抑制剂与选择性COX-2抑制剂，而选择性COX-2抑制剂又可细分为倾向性COX-2抑制剂与特异性COX-2抑制剂。

①非选择性COX-2抑制剂：COX-2/COX-1抑制作用比值<2，包括大多数传统NSAIDs如双氯芬酸、布洛芬、萘普生等；

②倾向性COX-2抑制剂：COX-2/COX-1抑制作用比值=2~100，如美洛昔康、尼美舒利、洛索洛芬等；

③特异性COX-2抑制剂：COX-2/COX-1抑制作用比值>100，如塞来昔布、罗非昔布、依托考昔等[6]。

其后开展的几项对于特异性COX-2抑制剂的大型多中心临床研究显示，这类药物治疗骨关节疼痛的疗效和传统NSAIDs相同，但其不良反应包括消化不良等临床症状、消化内镜检查胃肠黏膜损害等均比传统NSAIDs较少，甚至不高于安慰剂[7-8]。

但情况并非想象的那样简单，后来的研究发现COX-1与COX-2并非理论上的界限清楚。比如COX-1缺陷小鼠并不会出现胃肠黏膜损伤，但给予选择性COX-2抑制剂后却产生了损害，这提示COX-1并非唯一产生保护性前列腺素的酶。事实上，在正常人胃肠黏膜也有COX-2 mRNA表达。也就是说COX-2也是原生酶，在受到如乙醇，脂多糖等刺激后COX-2表达上调，合成前列腺素增多，对胃肠黏膜同样具有保护作用，而这种作用可被选择性COX-2抑制剂阻断，从而引发胃肠黏膜损伤。同样的，COX-2缺陷小鼠亦可诱发实验性结肠炎，并且选择性COX-2抑制剂可使症状加重[9]。

五、选择性COX-2抑制剂的心血管风险增加

但最令临床医师担心的是，选择性COX-2抑制剂还具有诱导血管栓塞的可能性。有研究显示，服用选择性COX-2抑制剂罗非昔布的心肌梗塞危险性是非选择性COX-2抑制剂萘普生的4~5倍，而依托考昔是萘普生的2倍。尽管有人认为萘普生可能与阿斯匹林同样具有抗血小板作用，但上述研究仅能说明萘普生的优点并非选择性COX-2抑制剂的不良反应，因而这一解释未被公认。

药理学研究也显示，服用选择性COX-2抑制剂后尿排泄前列腺素I2，代谢产物减少，这提示内皮合成具有血管扩张和抗血小板作用的前列腺素I2减少，而血小板释放的血栓素A2并不一定减少，这可能导致血管栓塞的危险性增加[8,10-11]。美国FDA已限制上市的塞来昔布和罗非昔布的使用，并要求说明书增加警示内容；中国目前已暂停罗非昔布的使用。

六、NSAIDs致胃肠黏膜损害的临床症状与消化内镜发现

NSAIDs致胃肠黏膜损害的临床症状较轻者常为消化不良症，如腹痛、腹胀、嗳气、嗳酸、恶心、呕吐、腹泻等，在25%左右的人群中发生，可出现在服药当天或一段时间后，并且与用药种类、剂量和个体反应相关。而严重者则可发生胃肠黏膜出血、穿孔等溃疡并发症，其中部分患者无腹痛症状即可出现胃肠黏膜出血、穿孔。这种无痛性胃肠黏膜溃疡及其并发症比例较高，很可能与NSAIDs的镇痛作用有关。

消化内镜下约半数NSAIDs服用者可发现胃肠黏膜病变，但消化内镜发现与患者的临床症状可能并不同步。消化内镜可见胃肠黏膜下糜烂、溃疡以及出血、穿孔、梗阻等溃疡并发症，胃肠黏膜下出血快者在用药后15分钟即可出现，继续用药24小时内可发生糜烂。NSAIDs诱发的溃疡常较大较深，且胃溃疡多于十二指肠溃疡，多见于胃体大弯侧和胃窦部，亦可犯及食管、小肠和大肠，常有复合性和多发性溃疡，同时可有不同形态的病损[1,4]。

七、NSAIDs致胃肠黏膜损害的预防及治疗

在NSAIDs致胃肠黏膜溃疡的预防方面，对使用NSAIDs的高危人群必须予以高度重视，这类人群应慎用NSAIDs，对必须使用者应联用抗胃肠黏膜溃疡药。经循证医学证实，有效的预防性药物包括质子泵抑制剂（PPI）、米索前列醇、H2受体拮抗剂，其中质子泵抑制剂优于后两种药物，而中和性抗酸药、硫糖铝、铋剂的效果均不肯定。

此外，幽门螺杆菌（Hp）感染和NSAIDs是导致胃肠黏膜溃疡的两个独立因素，故幽门螺杆菌感染者在长期应用NSAIDs前推荐先根除幽门螺杆菌。目前，特异性COX-2抑制剂因心血管不良反应和价格高昂，因而暂不推荐广泛使用，但可选用倾向性COX-2抑制剂。

而在NSAIDs致胃肠黏膜溃疡的治疗方面，则应尽可能停用NSAIDs或减少用量。对于能停药的患者，任何抗胃肠黏膜溃疡药均可奏效，但质子泵抑制剂的疗效仍显著优于米索前列醇和H2受体拮抗剂；对于不能停药的患者，仅有质子泵抑制剂的疗效最有保证，使用8周后胃肠黏膜溃疡愈合率达80%以上，而米索前列醇和常规剂量加倍的H2受体拮抗剂仅达70%。

对于所有NSAIDs致胃肠黏膜溃疡者，经抗溃疡治疗后均要求复查胃镜或肠镜，明确溃疡愈合情况，以利于个体化安排、今后合理使用NSAIDs，以及决定是否继续应用抗胃肠黏膜溃疡药。而对于幽门螺杆菌感染者均应根除幽门螺杆菌，以防胃肠黏膜溃疡愈合不佳和复发[12-13]。

本文作者为广州市第一人民医院消化内科李瑜元。

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