培塞利珠单抗（希敏佳）治疗放射学阴性中轴型脊柱关节炎报告

培塞利珠单抗（商品名：希敏佳）是一种TNF-α抑制剂，由比利时优时比制药公司研制，2008年经美国FDA批准上市后，用于治疗成人克罗恩病、中重度类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和中重度斑块状银屑病，2019年被批准用于治疗放射学阴性中轴型脊柱关节炎。推荐用法为治疗起始的第0、2、4周皮下注射给药1次（每次400mg），以后每2周给药1次（每次200mg），或每4周给药1次（每次400mg）。培塞利珠单抗的常见不良反应为鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛、血肌酸激酶升高，长期应用有增加严重感染和恶性肿瘤的风险。

正文

放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）属于中轴型脊柱关节炎（axSpA），病变主要累及骶髂关节和脊柱，但骶髂关节未见X线炎症改变，尚不满足1984年修订的强直性脊柱炎纽约分类标准[1]。nr-axSpA有可能进展为强直性脊柱炎（AS），骶髂关节可见X线炎症改变[2-3]。但无论是否进展为AS，nr-axSpA都会损害患者身体功能，对其日常生活产生负面影响[4-5]。

培塞利珠单抗（商品名：希敏佳）是一种肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂，由比利时优时比制药公司研制，最初于2008年经美国食品和药物管理局（FDA）批准上市[6]，现已用于成人克罗恩病、中重度类风湿性关节炎、银屑病关节炎、AS和中重度斑块状银屑病的治疗。2019年3月FDA批准培塞利珠单抗用于治疗nr-axSpA，是目前首个批准用于治疗nr-axSpA的药物。2019年7月我国国家药品监督管理局批准培塞利珠单抗用于治疗对改善病情抗风湿药（包括甲氨蝶呤）疗效欠佳的中重度活动性类风湿性关节炎成人患者。培塞利珠单抗的常规用法为治疗起始的第0、2、4周皮下注射给药1次（每次400mg），以后每2周给药1次（每次200mg），或每4周给药1次（每次400mg）[7]。

一、药效学

肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）蛋白及其受体（TNFRSF）在哺乳动物体内有重要作用，可影响细胞的生长、存活和凋亡，外胚层和神经系统器官的发生，以及免疫反应等[8]，TNFSF和TNFRSF之间存在35种以上特异性配体—受体对[9]。TNF-α是一种重要的炎性细胞因子，通过与其同源受体的相互作用激活细胞内信号传导，对细胞发挥多种效应，在炎症性自身免疫性疾病的发病中有至关重要的作用[10]。TNF-α主要以分子量26000的跨膜前体形式在活化的巨噬细胞和自然杀伤细胞中表达，可被TNF-α转化酶裂解为157个氨基酸残基的可溶形式。可溶性和跨膜TNF-α以同源三聚体形式存在，与1型和2型TNF受体（TNFR1和TNFR2）结合，介导细胞凋亡、增殖和细胞因子产生的信号传导过程[11]。研究显示，AS、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎症性自身免疫性疾病患者的炎症部位TNF-α浓度升高[11]，因而减少或中和炎症部位过量的TNF-α有望实现治疗目标。

培塞利珠单抗是将分子量40000的聚乙二醇（PEG）和重组人抗TNF-α抗体Fab片段共价结合而形成，其结构详见图1。培塞利珠单抗以高亲和力（解离常数为90pmol/L）与人TNF-α结合，可选择性中和炎症部位的TNF-α，其作用机制详见图2。与其他TNF-α抑制剂（如依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗）不同的是，由于缺乏Fc区，培塞利珠单抗不会引起补体依赖性或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性[12-15]。

二、药动学

健康受试者单次皮下注射或静脉注射培塞利珠单抗，剂量与血药峰浓度（Cmax）、血药浓度与时间曲线下面积（AUC）呈近线性关系。皮下注射培塞利珠单抗后54~171小时达血药峰浓度，生物利用度约为静脉给药的80%。静脉注射培塞利珠单抗后，清除率为9.21~14.38ml/小时，终末消除半衰期约为14天。培塞利珠单抗（第0、2、4周皮下注射1次，每次400mg；以后每2周1次，每次200mg）治疗类风湿性关节炎，应用初始负荷剂量后第5周平均血药峰浓度为43~49μg/ml。类风湿性关节炎、克罗恩病和斑块状银屑病患者体内培塞利珠单抗的血药浓度与剂量大致呈正比，这与健康受试者类似。群体药动学研究显示，培塞利珠单抗的稳态表观分布容积为4.7~8.0L，皮下注射后清除率为14~21ml/小时，患者间变异率为22.2~38.0%。目前，笔者尚未见人体内培塞利珠单抗代谢的相关研究，根据动物实验数据推断Fab片段被水解成肽和氨基酸，而PEG部分则通过肾脏排出体外[6]。

克罗恩病、类风湿性关节炎和斑块状银屑病患者的群体药动学研究还显示，年龄、性别、种族对培塞利珠单抗的药动学无影响。与甲氨蝶呤、皮质类固醇、非甾体抗炎药、镇痛药联合使用不会影响培塞利珠单抗的药动学，且甲氨蝶呤的药动学也不受培塞利珠单抗的影响[7]。研究显示，体重、存在抗培塞利珠单抗抗体可显著影响培塞利珠单抗的药动学，暴露量与体重呈负相关，但药效学暴露量—效应分析表明，根据体重调整剂量并不会获得更好的治疗效果，抗培塞利珠单抗抗体则可使培塞利珠单抗的清除率增加3~4倍[6]。此外，培塞利珠单抗与其他TNF-α抑制剂联合治疗，可能会增加不良反应发生的风险，因而不建议同时使用。肝、肾功能对培塞利珠单抗的药动学影响，目前还无具体的研究[7]。

三、临床疗效

NCT01087762[16-20]是一项为期204周的III期随机多中心平行试验，纳入axSpA成年患者325例，其中nr-axSpA患者147例，AS患者178例。nr-axSpA和AS患者的AS疾病活动评分（ASDAS）分别为3.8、4.0，Bath-AS疾病活动指数（BASDAI）为6.5、6.4，Bath-AS功能指数（BASFI）为4.9、5.7，Bath-AS测量指数（BASMI）为3.2、4.4，这提示nr-axSpA患者的身体功能限制和脊柱活动性限制较AS患者少。在试验前24周、第25~48周、第49~204周分别采用双盲法、剂量盲法、开放标签进行临床试验，观察指标包括脊柱关节炎国际协会评定20和40（ASAS20/40）、ASDAS、BASDAI、BASFI、BASMI等指标。

该试验在双盲法阶段以1:1:1的比例将患者随机分为3组，其中安慰剂组107例（nr-axSpA 50例、AS 57例），培塞利珠单抗200mg组111例（nr-axSpA 46例、AS 65例），培塞利珠单抗400mg组107例（nr-axSpA 51例、AS 56例）。培塞利珠单抗组第0、2、4周给予负荷剂量400mg，以后培塞利珠单抗200mg组每2周1次给予200mg，培塞利珠单抗400mg组每4周1次给予400mg。在双盲法阶段接受培塞利珠单抗治疗的患者，在剂量盲法阶段和开放标签阶段继续接受指定的剂量；而接受安慰剂的患者在第14、16周时均未达到ASAS20改善标准，完成24周双盲法阶段后进入剂量盲法阶段，在接受培塞利珠单抗负荷剂量后，以1:1的比例重新随机分配至培塞利珠单抗200mg组（47例）和培塞利珠单抗400mg组（50例）。

该试验中，Landewe等[16]评估了前24周的疗效，接受培塞利珠单抗治疗的患者中有203例（93%）完成疗程。结果显示在治疗12周末，培塞利珠单抗200mg组和400mg组患者的ASAS20应答率均高于安慰剂组（P≤0.004）；在治疗24周末，培塞利珠单抗200mg组和400mg组患者的ASAS20/40应答率均高于安慰剂组（P<0.001）。在治疗24周末，与安慰剂组相比，合并培塞利珠单抗组患者的BASDAI（-1.05 vs -3.05）、BASFI（-0.40 vs -2.28）、BASMI（-0.07 vs -0.52）下降幅度更大（P<0.001）。与安慰剂组相比，培塞利珠单抗组患者的症状和体征在治疗第1周已出现改善，且nr-axSpA和AS亚群之间的效果相似。以上结果提示培塞利珠单抗可较快缓解axSpA（包括nr-axSpA和AS）患者的症状和体征。

该试验中，Sieper等[17]观察了培塞利珠单抗的持续疗效，治疗48、96周培塞利珠单抗组分别有191例（88%）、174例（80%）完成疗程。研究发现与治疗24周相比，治疗48、96周培塞利珠单抗组患者的ASAS20/40应答率、ASDAS、BASDAI、BASFI、BASMI等指标水平基本持平，且nr-axSpA和AS患者均如此，培塞利珠单抗200mg组和400mg组患者的ASAS20/40应答率也有相似情况。以上结果提示这两种培塞利珠单抗给药方案治疗24周的临床改善结果可持续至96周，且nr-axSpA和AS亚群有类似的持续改善效果。

该试验中，Heijde等[18]采用工作生产力调查问卷，以评估疾病对axSpA患者参与工作、家务劳动和休闲活动的影响，数据截至治疗96周。结果显示在治疗24周末，培塞利珠单抗组每月缺勤时间减少1.0天，安慰剂组减少0.4天；培塞利珠单抗组每月出现症状时间减少2.6天，安慰剂组减少0.9天（P<0.001）；培塞利珠单抗组每月增加3.0个家务劳动日，安慰剂组增加1.3个（P<0.001）。在治疗96周末，培塞利珠单抗组每月缺勤时间和出现症状时间分别减少1.2天和3.8天，增加3.8个家务劳动日。nr-axSpA患者在治疗24周末，培塞利珠单抗组每月缺勤时间减少1.0天，安慰剂组减少0.4天；培塞利珠单抗组每月出现症状时间减少3.3天，安慰剂组减少0.6天；培塞利珠单抗组每月增加3.3个家务劳动日，安慰剂组增加2.1个（P<0.05）。nr-axSpA患者在治疗96周末，培塞利珠单抗组每月缺勤时间和出现症状时间分别减少1.6天和4.7天，增加4.1个家务劳动日。以上结果显示与安慰剂相比，培塞利珠单抗可显著提高患者工作和家庭生产能力，使患者更多地参与社会生活，这可能会带来可观的间接成本收益。

该试验中，Heijde等[19]评估了培塞利珠单抗治疗axSpA的长期疗效，140例（65%）患者完成了试验，其中nr-axSpA患者60例，AS患者80例。结果显示接受培塞利珠单抗治疗的axSpA患者的ASAS20/40应答率、ASDAS、BASDAI、BASFI、BASMI等指标持续改善，且nr-axSpA和AS亚群之间的应答相当。结果表明经过4年培塞利珠单抗的治疗，患者治疗24周、96周症状和体征的改善仍持续存在。该试验的影像学结果方面[20]，共158例患者在治疗前及试验期间至少1次接受过脊柱或骶髂关节的有效MRI评估，其中nr-axSpA患者66例，AS患者92例。在治疗204周MRI检查显示，nr-axSpA患者中有46例（69.6%）骶髂关节炎症状缓解，38例（57.5%）脊柱炎症缓解；柏林改良AS脊柱MRI活动评分（Berlin-score）由4.4分降至1.9分；加拿大脊柱关节炎研究协会（SPARCC）骶髂关节评分由7.5分降至2.4分。137例患者在治疗前、治疗第204周或早期停药时接受了骶髂关节X线检查，其中nr-axSpA患者44例，AS患者93例。在治疗第204周，nr-axSpA患者中仅有2例（4.5%）进展到1984年修订的AS纽约分类标准；改良Stoke-AS脊柱评分（mSASSS）较基线期仅上升0.06分（95% CI：-0.17~0.28）；MRI检查显示患者的脊柱和骶髂关节炎症快速减轻并可维持到204周；且4年期间X线检查显示脊柱和骶髂关节炎症的进展有限。

NCT02552212是另一项为期52周的III期随机多中心平行试验[21]，共纳入nr-axSpA患者317例，以1:1的比例随机分配到安慰剂+非生物药物组（158例）和培塞利珠单抗+非生物药物组（159例）。其中培塞利珠单抗第0、2、4周给予负荷剂量400mg，以后每2周1次给予200mg。并以治疗52周的AS疾病活动评分-重大改善（ASDAS-MI）从基线下降≥2.0点，或在第52周达到最低可能评分（0.6）为预期目标。结果显示培塞利珠单抗+非生物药物组有75例（47.2%）患者的ASDAS达到预期目标，安慰剂+非生物药物组只有11例（7%）达到预期目标，前者达标率显著高于后者（P<0.0001）；培塞利珠单抗+非生物药物组仅有20例（12.6%）患者由于疾病进展需要更改治疗方案转为开放治疗，而安慰剂+非生物药物组中则有96例（60.8%）患者转为开放治疗。此项研究提示非生物药物联用培塞利珠单抗治疗活动性nr-axSpA疗效好，而未经培塞利珠单抗治疗的nr-axSpA患者只有很少数病情得到缓解，这表明该类患者需要使用培塞利珠单抗治疗。

四、安全性

NCT01087762试验[16-17,19]在治疗24周期间[16]，axSpA患者发生不良事件多为轻、中度，培塞利珠单抗组和安慰剂组的轻、中度不良事件发生率分别为56.2%和48.6%、36.1%和33.6%，结果显示两组的轻、中度不良事件发生率均接近，且研究者认为不良事件多与研究药物无关，并未出现导致研究终止的情况。常见的感染性不良反应为鼻咽炎（培塞利珠单抗组发生率8.8% vs 安慰剂组发生率6.5%）、上呼吸道感染（4.0% vs 2.8%）；常见的非感染性不良反应为头痛（6.2% vs 6.5%）、血肌酸激酶水平升高（5.1% vs 1.9%），其中血肌酸激酶升高为短暂性，持续培塞利珠单抗治疗后可自行恢复正常，研究者认为血肌酸激酶的短暂升高可能与患者活动增加有关。总体上，培塞利珠单抗组和安慰剂组的不良反应发生率均不高（4.7% vs 4.7%），无死亡报告，未发现机会性感染（包括结核病）、恶性肿瘤病例。

该试验在治疗96周期间[17]，共有315例患者接受了1次以上的培塞利珠单抗治疗，培塞利珠单抗总暴露量为486患者年（patient-years）。结果未观察到新的不良事件，也无死亡、恶性肿瘤、脱髓鞘疾病报告；共有279例（88.6%）患者发生了不良事件，主要为轻度236例（74.9%）或中度187例（59.4%）；共有41例（13.0%）患者发生了严重不良事件，其中严重感染12例（3.8%），活动性结核感染1例（0.3%）。

该试验截至治疗204周[19]，315例患者的培塞利珠单抗总暴露量为981患者年。结果不良事件发生率为292.8/100患者年，严重感染发生率为2.3/100患者年，严重心血管事件发生率为0.4/100患者年，恶性肿瘤发生率为0.5/100患者年。在该试验期间，有5例患者被诊断为恶性肿瘤，其中乳腺癌、宫颈癌、肾细胞癌、星形细胞瘤、基底细胞癌各1例。常见的严重不良事件有结肠炎（0.3/100患者年）、腹泻（0.2/100患者年）、胸痛（0.2/100患者年）、非心脏性胸痛（0.2/100患者年）、胆石症（0.2/100患者年）、分枝杆菌感染（0.2/100患者年）、活动性结核（0.1/100患者年）、肺炎（0.5/100患者年）、背痛（0.2/100患者年）、骨关节炎（0.3/100患者年）、短暂性脑缺血发作（0.2/100患者年）、重度抑郁（0.3/100患者年）。从治疗96周到204周，随着培塞利珠单抗暴露量的增加，未发现新的不良事件，且在4年内无死亡报告，以上结果均表明培塞利珠单抗具有可接受的长期安全性。

五、结语

放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）属于中轴型脊柱关节炎（axSpA），患者炎症部位TNF-α水平明显升高，培塞利珠单抗通过与TNF-α结合，降低其水平，以达到治疗目的。临床试验表明培塞利珠单抗治疗nr-axSpA的效果满意，患者对培塞利珠单抗的耐受性好。目前，培塞利珠单抗成为首个获得FDA批准治疗nr-axSpA的药物，但培塞利珠单抗治疗nr-axSpA的相关临床试验较少，其疗效及安全性仍有待深入研究。

本文作者为佛山市南海区妇幼保健院药剂科罗韵初，南方医科大学珠江医院药剂科杨秀娟、温馨。

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