病例报告：英夫利西单抗治疗后发生活动性结核1例

患者，男，43岁，体质量91公斤，有炎性腰背痛史20余年。近年症状不断加重，2007年于外院查骶髂关节CT示骶髂关节炎症，HLA-B27阳性，确诊为强直性脊柱炎（AS）。2007年11月~2008年2月予以英夫利西单抗治疗3次，用量300mg/次，治疗后疼痛明显好转。患者治疗前行结核检查，结核菌素PPD皮试弱阳性（硬结直径9mm），胸部X线示两肺纹理增多；乙型肝炎检查阴性。

2008年4月底患者无明显诱因下出现左侧季肋部疼痛，且吸气时疼痛加重；病程中无发热，无咳嗽、咳痰，无纳差、盗汗，近几个月体质量减轻。5月5日患者就诊于我院后查血沉22mm/h，CA125肿瘤标志物748μg/L，结核菌素PPD皮试弱阳性（硬结直径9mm），结核感染T-SPOT检测阳性。胸部X线示左侧胸腔积液；腹部B超示中大量腹腔积液，抽取腹腔积液查红细胞1600×10^9/L，有核细胞186×10^6/L，中性细胞0.4，淋巴细胞0.9，蛋白58g/L；未见肿瘤细胞，未找到抗酸杆菌，细菌培养阴性。

患者PET-CT扫描示左锁骨上、双侧腋下、纵隔、腹股沟等部位淋巴结肿大，考虑消化道来源恶性肿瘤可能。进一步查胃肠镜未见明显异常。故于5月21日行腹腔镜下大网膜淋巴结活检术，术中探查腹腔见约2500ml淡黄色腹腔积液，大网膜、腹膜、肠系膜表面大量粟粒样结节。取两处大网膜组织送检，术后病理检查示大网膜肉芽肿性炎症，见少量凝固性坏死及典型的郎格罕细胞，形态结构提示结核可能性大。后予以异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四联抗结核治疗好转后出院，门诊随访至今恢复良好。

讨论

近年来，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂用于治疗AS和类风湿性关节炎（RA）等风湿性疾病疗效显著，但各国陆续报道其引起活动性结核的发病率明显升高。来自韩国的研究数据显示，接受英夫利西单抗治疗的RA患者发生活动性结核风险的OR值为30.1，年发病率高达2.6%[1]。国内至今报道在接受英夫利西单抗和依那西普治疗的患者中发生活动性结核各1例。

Keane等[2]总结了70例接受英夫利西单抗治疗患者发生结核的情况，发现其中超过50%的患者发生了肺外结核，以淋巴结结核最多见，其次为结核性腹膜炎和胸膜炎；尤其值得注意的是，其中31例（44.3%）患者是通过病理活检才明确诊断的。本例AS患者以多浆膜腔积液起病，伴血CA125肿瘤标志物明显升高及全身多发浅表和深部淋巴结肿大，其临床表现与恶性肿瘤难以鉴别，最终亦结合腹腔镜大网膜病理活检，才明确结核诊断。故提示我们接受TNF-α抑制剂治疗的患者发生结核的临床症状常不典型，且发病部位多样，在临床中需提高警惕，以避免漏诊。

最新研究认为英夫利西单抗与依那西普导致新发结核感染的风险相似，但英夫利西单抗引起潜伏性结核感染的风险明显高于依那西普（P<0.01）[3]。本例患者使用英夫利西单抗的治疗剂量为300mg/次，在我国人群中属于较大剂量，这可能提示该治疗引起活动性结核的风险与剂量存在一定相关性。

我国属结核高发国家，虽然目前接受TNF-α抑制剂治疗后发生活动性结核的报道很少，但仍应高度重视。目前我国主要采用结核菌素PPD皮试，如皮肤硬结<10mm，同时结合病史、胸部X线排除活动性结核后一般即给予治疗。但已有研究表明，由于风湿病患者细胞免疫功能紊乱，PPD皮试假阴性率升高，故不推荐PPD皮试用于风湿病患者潜伏性结核感染的诊断。

本例AS患者在外院使用英夫利西单抗治疗前曾行PPD皮试示硬结9mm，并且在未予以预防性抗结核治疗的情况下用药。该患者接受英夫利西单抗治疗5个月后发病，复查PPD皮试结果同前，但结核感染T-SPOT检测结果为阳性。这进一步提示PPD皮试不宜作为风湿病患者潜伏性结核感染的筛查手段。而T-SPOT检测是目前用于筛查潜伏性结核感染的新技术，其阳性率不受CD4细胞计数水平的影响，在接受免疫抑制药物治疗的患者中仍有较高的敏感度。结合本例AS患者的上述情况，提示应用T-SPOT检测以诊断风湿病患者的潜伏性结核感染更为有效，值得进一步临床推广。

本文作者为复旦大学附属华山医院风湿科裘昊曼、邹和建。

参考文献：

[1] Seong SS, Choi CB, Woo JH. Incidence of tuberculosis in Korean patients with rheumatoid arthritis (RA): effects of RA itself and of tumor necrosis factor blockers[J]. J Rheumatol, 2007, 34: 706-711.

[2] Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent[J]. N Engl J Med, 2001, 345: 1098-1104.

[3] Wallis RS. Mathematical modeling of the cause of tuberculosis during tumor necrosis factor blockade[J]. Arthritis Rheum, 2008, 58: 947-952.