雷公藤多苷片的不良反应及其预防、救治措施

中药雷公藤是卫矛科植物雷公藤的根，又名断肠草，有大毒。雷公藤多苷片为雷公藤去皮根经提取及柱层析净化后制成的中药片剂，具有祛风解毒、除湿消肿、舒筋通络功效，同时还具有抗炎及抑制细胞免疫和体液免疫等作用[1]。雷公藤多苷片在临床应用上，治疗窗口较窄，不良反应发生率较高。本文统计了近十年来雷公藤多苷片临床常见的不良反应，并就不良反应的类型、特点及其预防、救治措施等方面进行综述，以期为临床用药提供指导。

一、雷公藤多苷片的毒性成分

雷公藤多苷片的主要药理活性成分按毒性大小依次为：二萜内酯类、生物碱类、三萜内酯类及苷类。其中二萜内酯类的毒副作用主要在心、肝、胃肠道及骨髓；生物碱类的毒副作用主要在肝脏并且能够破坏红细胞，进而诱发肾小管缺氧性损害，损伤中枢神经系统导致严重营养不良性改变[2]。而雷公藤多苷并非为传统意义的苷类成分，主要仍是二萜内酯类、三萜内酯类及生物碱类，但由于经过提取纯化，毒性成分减少，不良反应明显减轻。

二、雷公藤多苷片的毒性潜伏期

雷公藤多苷片的不良反应潜伏期主要分为：急性中毒、潜伏期短的慢性中毒、潜伏期长的慢性中毒3种。其中最严重的是急性中毒，一般中毒后24小时左右即可引起死亡，病程最多不超过4天[3]；潜伏期短的慢性中毒主要表现为皮肤过敏性损伤；潜伏期长的慢性中毒则表现为肝肾、血液系统骨髓抑制。

三、雷公藤多苷片的不良反应及救治措施

1、消化系统：

①不良反应：

消化系统的不良反应主要是对胃肠道损害，临床表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、食欲不振，少数可致伪膜性肠炎，严重者可致消化道出血。其中，急性反应多由雷公藤制剂所含二萜内酯类、生物碱类以及树脂类局部刺激所致，慢性反应还与相应成分对胃肠黏膜的毒性作用有关，严重的消化道出血则多因中毒或长期应用所致。邱颖文等[4]报道了123例服用雷公藤多苷片的患者，其中出现恶心、呕吐10例，食欲不振25例，腹痛12例，腹泻4例。李原丽等[5]对雷公藤294例不良反应调查，其中胃肠道损害占25.2%。

此外，雷公藤多苷片对消化系统的毒副作用还表现在对肝脏功能的影响，临床表现为转氨酶升高，继而皮肤、巩膜黄染。柯坤宇[6]报道1例52岁女性患者因类风湿性关节炎服用雷公藤多苷片1个月后，导致急性肝功能衰竭，停用本品后以保肝、降酶及调节免疫功能治疗3周后，复查肝功能恢复正常。陈一凡等[7]统计雷公藤多苷片引起的肝损害共91例，多发生在用药后第2~4周，多数患者表现为单项肝功能轻度异常或无黄疸型肝炎，仅有7例发生黄疸，且消化道症状较轻，预后较好。

②救治措施：

消化系统的轻微不良反应，只需加服胃保护类制剂，如胃舒平、多酶片、硫糖铝等即可；消化系统的严重不良反应，应停服雷公藤多苷片，并彻底洗胃，及时导泻，消除胃肠道残留毒物并给予对应的解毒治疗，同时还应维持酸碱平衡，采取对症支持治疗；而对于肝脏功能损伤，则应停服雷公藤多苷片，并给予降酶、退黄等治疗，同时静脉滴注维生素、复方丹参等制剂。

2、生殖系统：

①不良反应：

临床上生殖系统的毒性表现为，雷公藤对于男性患者可抑制精细胞中酶的活性，导致精子产生和成熟发生障碍，表现为精子数量显著减少[8]，长期用药还会导致性欲减退、睾丸萎缩；对于女性患者可抑制其卵巢功能，表现为月经紊乱、经量减少、卵巢早衰[9]。通常情况下雷公藤对生殖系统的毒副作用是可逆的，停药后6~8个月即可恢复正常功能。韩彩艳等[10]报道雷公藤多苷片导致大鼠精子活率、活力、密度以及精子直线速率、平均路径速率等多种功能指标显著降低，精子细胞数量明显减少。唐永等[11]观察163例因皮肤病应用雷公藤多苷片的患者，发现生殖系统不良反应发生率为14.2%，其中27例女性患者服药第3~5周出现月经失调，月经量减少12例，闭经9例，停药半年后恢复正常率为93%；而66例男性患者中，用药第4~6周精液检查异常24例，停药后3~5个月90%患者生殖功能逐渐恢复。因此，儿童、未婚女性和希望生育的青年男女应慎用本药[12]。

②救治措施：

停服雷公藤多苷片，给予周期性激素治疗，同时按照中医辨证理论原则，合理选择治疗用药方案。

3、泌尿系统：

①不良反应：

雷公藤多苷片对泌尿系统毒性主要指对肾脏引起的损害，临床主要表现为急性肾功能衰竭，服药后迅速出现或逐渐发生少尿、浮肿、血尿、蛋白尿、管型尿、腰痛或伴肾区叩击痛，常常发生于过量中毒时。这种肾毒性一般是可逆的，在停药后对症处理即可恢复正常，但严重时可导致肾功能衰竭死亡。潘学田等[13]报道1例23岁男性患者因肾病综合征，采用强的松每天40mg加雷公藤多苷片治疗，服药60天后渐感恶心呕吐、夜尿增多，病理诊断为中度系膜增殖型肾炎，立即停服雷公藤并对症治疗，3周后上述症状消失。黄煌[14]曾报道31例雷公藤多苷片中毒病例，其中23例有尿的改变，18例有不同程度的肾损害，5例死于肾衰竭。潘艳琳[15]报道雷公藤不良反应75例，其中肾毒性有10例，持续时间一般为2~3天。

②救治措施：

停服雷公藤多苷片，进行彻底洗胃并尽早进行血液净化治疗，提前和定期检查患者的肾功能，补液，抗炎并调节酸性，利尿，给予对症治疗。

4、骨髓与血液系统：

①不良反应：

本品对骨髓有抑制作用，主要表现为白细胞减少、红细胞减少[16]、血小板减少[17]，严重者可发生急性粒细胞减少、再生障碍性贫血[18]等。陆晓和[19]报道9例患者因服雷公藤多苷片而致粒细胞减少症，在停药后1周均恢复正常。韦先进等[20]在统计雷公藤多苷片治疗肾小球疾病160例的毒副作用时，发现该药引起白细胞减少、粒细胞缺乏、红细胞减少、血小板下降和全血细胞减少的发生率分别为57%、9%、7%、6%和5%。张青[21]报道1例35岁女性患者，服用雷公藤多苷片治疗12天后发生类白血病反应，且红细胞上升，停药后恢复正常。

②救治措施：

停服雷公藤多苷片，给予患者输送新鲜血、血小板、血细胞等，同时给予肾上腺皮质激素和能量合剂治疗。

5、皮肤黏膜：

①不良反应：

皮肤过敏反应主要表现为皮肤糜烂、溃疡、斑丘疹、荨麻疹、瘙痒等。一般在服药第2~10天发生皮肤过敏反应，停药即可消失，但再次服药时症状可复发。邱颖文等[22]报道123例服用雷公藤多苷片患者，于不同时期出现皮疹、口腔黏膜糜烂和皮肤色素沉着等不良反应。郝向春[23]报道1例患者因患膝关节痛以雷公藤多苷片治疗，服药4次后，两小腿外侧出现椭圆形暗红色的水肿性红斑，随后扩散至双腿及臀部，小腿外侧融合成片，颜色逐渐变深呈紫红色，诊断为口服雷公藤多苷片出现的多形性药疹。

②救治措施：

停服雷公藤多苷片，并采取葡萄糖酸钙、地塞米松磷酸钠等抗过敏治疗。

6、神经系统：

①不良反应：

口服雷公藤多苷片后可使神经细胞变性，而引起中枢神经系统损伤，临床主要表现为头晕、乏力、失眠、听力减退、嗜睡、复视，还可引起周围神经炎。吴铁军[24]报道1例患者服用雷公藤多苷片每天30mg，第3天出现不宁腿综合征，表现为双上肢及两腿膝关节以下有难以忍受的酸胀麻木，且休息不能缓解，经减量和口服维生素E治疗，4天后不良反应症状消失。

②救治措施：

减量或停服雷公藤多苷片，并加用营养神经类药物可缓解。

7、心血管系统：

①不良反应：

心肌对雷公藤具有高度敏感性，可引起心肌多发性微小肌溶灶，主要表现为心悸、胸闷、心动过缓[25]、气短、心律失常、心电图ST-T段改变[26]，严重者可见血压急剧下降，个别出现室颤、心源性休克而死亡。雷公藤多苷片引起的心血管毒性，在早期通常血压和心率表现正常，所以往往被患者忽视；但随着心肌损伤加重，逐渐表现为血压下降、心率加快等不良症状。

②救治措施：

停服雷公藤多苷片，并予以肌注或口服山莨菪碱，静脉滴注利多卡因，进行保心保肝处理。

四、雷公藤多苷片不良反应的预防措施

1、严格掌握适应证和禁忌证，防止滥用：

雷公藤多苷片治疗窗口较窄，易出现不良反应，应在医师指导下使用。孕妇及哺乳期妇女禁服，年轻未婚或无子女的患者应慎用或短期使用，有肝肾和造血系统功能障碍者慎用，肾炎患者或年老肾功能减退者不宜使用。同时应控制用药剂量，从小剂量开始，逐步增加剂量服用。且应避免与其不良反应相同的药物同时使用，如阿司匹林等。用药前和服药过程中都应定期作好血尿常规、肝肾功能和心电图检查。患者一旦出现毒副反应，应及时进行减量或停药处理。

2、采用中药配伍的方法降低毒副反应：

李德忠[27]选用中药复方补肾毓麟汤，以观察对雷公藤多苷片引起雄性大鼠生精细胞的修复作用，结果表明补肾毓麟汤可完全修复雷公藤多苷片对其生殖上皮的损害。彭勃等[28]报道了保肝解毒颗粒对雷公藤多苷片所致小鼠肝细胞凋亡的有效抑制作用。张宏博等[29]研究表明，六味地黄丸可减轻雷公藤多苷片对雌鼠生殖系统的损害，保护卵巢功能。

3、采用炮制减毒的方法降低毒副反应：

研究表明，可通过净制、蒸发加热等处理方法降低雷公藤及其制剂的毒副反应[30]。

4、通过艾灸降低胃肠道与神经系统毒性：

雷公藤甲素是雷公藤多苷片中的主要活性成分之一，同时也是毒性成分，其毒副作用之一就是减少白细胞数量。研究显示，艾灸可以增加白细胞数量，且刺激量越大，白细胞升高越明显[31]。此外，艾灸还可降低雷公藤甲素导致的胃肠道与神经系统毒性。

本文作者为福建中医药大学杨臣，福建省药品检验所主任药师吴春敏。

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