柳氮磺吡啶所致不良反应的临床表现及其防治措施

柳氮磺吡啶（SASP）是目前治疗溃疡性结肠炎（UC）的常用药物，同时也广泛应用于强直性脊柱炎（AS）、类风湿性关节炎（RA）的治疗。由于柳氮磺吡啶存在诸多不良反应，多年来其临床应用往往受到限制。本文拟对柳氮磺吡啶的不良反应特点，及其在肝脏、肾脏、中枢神经系统、皮肤黏膜、血液系统等方面的临床表现进行论述，并对其防治措施进行归纳和总结，旨在于规范柳氮磺吡啶的用药剂量及联合用药方案，为临床医生更加合理用药、临床药师进行药学监护，提供更多参考依据。

正文

柳氮磺吡啶（SASP）用于治疗溃疡性结肠炎（UC）已有60多年的历史，现在也仍是临床上治疗溃疡性结肠炎的一线药物。柳氮磺吡啶也广泛地应用于风湿性疾病，如强直性脊柱炎（AS）、类风湿性关节炎（RA），以及消化道疾病如炎性肠病（IBD）等的治疗[1]。但患者服药后产生的诸多不良反应，限制了柳氮磺吡啶在临床上的进一步应用。笔者拟对柳氮磺吡啶的不良反应特点、临床表现及其防治措施，作出综述式总结。

一、不良反应的特点

柳氮磺吡啶为磺胺类抗菌药，属口服不易吸收的磺胺药，是治疗溃疡性结肠炎的常用药物，口服大部分能到达结肠，经结肠内细菌分解为5-氨基水杨酸（5-ASA）和磺胺吡啶（SP）。5-氨基水杨酸可抑制细胞内氧自由基的形成，以及抑制肥大细胞放大炎症的作用，进而发挥其抗炎症效应；而磺胺吡啶则对肠道菌群显示微弱的抗菌作用。但由于溃疡性结肠炎患者往往大量使用抗菌药物，同时柳氮磺吡啶本身尚有一定的抑菌作用，因此反而抑制了肠道内细菌对柳氮磺吡啶的分解作用，使得5-氨基水杨酸在结直肠内的浓度不高，疗效亦不理想。因此，近来已有丙烯酸树脂包裹的控释型5-氨基水杨酸投入临床使用，且疗效更好[2]。

随着柳氮磺吡啶临床应用的增多，其不良反应也呈多面性。柳氮磺吡啶产生的恶心、呕吐、厌食、消化不良等诸多不良反应，与其分解产生的磺胺吡啶的血药浓度有关；而高铁血红蛋白症、溶血性贫血等另一类高敏反应，则可能与磺胺吡啶的羟基化代谢产物有关[3]。因此在临床上，可将柳氮磺吡啶的不良反应划分为两大类[4-5]：一类与柳氮磺吡啶的服用剂量（>4g/日）及其分解产生的磺胺吡啶的血药浓度（>50μg/ml）有关，如恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、头痛、眩晕等常见；另一类为特异质或高敏反应，可能与磺胺吡啶的羟基化代谢产物有关，如非特异性斑丘疹、发热等较常见。

二、不良反应的临床表现及其防治措施

1、肝脏损害：

柳氮磺吡啶为磺胺类药，是治疗溃疡性结肠炎的首选药物，口服后少部分药物在胃和上部肠道吸收，大部分药物进入远端小肠和结肠，在肠道微生物作用下分解为5-氨基水杨酸和磺胺吡啶，起到抗菌、抗炎和免疫抑制作用。时彩燕[6]报道显示，1例患者口服柳氮磺吡啶后导致药物性肝炎，因此建议患者服药期间定期检查肝功能、血常规等，以便及时发现该药引起的不良反应。

2、肾脏损害：

柳氮磺吡啶引起的肾脏损害主要表现为结晶尿、血尿和管型尿。熊秀莲[7]报道显示，1例患者口服柳氮磺吡啶后出现肉眼血尿，建议服药期间应多饮水，以防止结晶尿发生，必要时亦可同服碳酸氢钠片等碱化尿液的药物。此外，治疗中应例行尿常规检查，建议每周2次，如果发现结晶尿或血尿时给予碳酸氢钠及大量饮水，直至结晶尿和血尿消失。而失水、休克和老年患者服用柳氮磺吡啶易致肾损害，因此应慎用或避免使用该药。

3、中枢神经系统毒性：

中枢神经系统毒性反应偶可发生，表现为精神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或抑郁感。钟湧江等[8]报道，1例患者服用柳氮磺吡啶30分钟后出现中枢神经系统精神障碍症状，立即予以停服柳氮磺吡啶，并碱化尿液，促排泄，对症支持治疗，患者当晚睡眠佳，次日晨起精神正常。此后患者未再服柳氮磺吡啶，亦未出现上述精神障碍症状。究其原因，柳氮磺吡啶属磺胺类抗菌药，口服不易吸收，存在肠肝循环，大剂量应用可有毒性反应。而该例患者每日4g服用剂量，应按时休息及监测，但患者服药期间仍长时间工作，饮水量不够，致血药浓度一时性过高而出现中枢神经系统毒性反应。因此，对需口服柳氮磺吡啶的患者，用药期间应多饮水，保持高尿量，必要时加服碱化尿液的药物。此外，治疗期间需定期检查血、尿常规及肝、肾功能，若出现异常情况需立即停药处理。

4、皮肤黏膜损害：

口服柳氮磺吡啶引起的皮肤黏膜不良反应，较多表现为药疹，严重者可发生渗出性多形红斑、剥脱性皮炎和大疱性表皮松解萎缩性皮炎等。郝震锋等[9]报道1例患者服用柳氮磺吡啶1周后，发生大疱性表皮松解型药疹，立即停用柳氮磺吡啶，采用大剂量糖皮质激素治疗方案，静脉滴注地塞米松30mg每日1次，病情控制后逐渐减量，3周后改为口服泼尼松60mg每日1次，并逐渐减量；同时给予积极的对症支持治疗，按大面积烧伤护理原则护理皮肤，并注意防止感染、电解质紊乱及其它并发症，该例患者经上述治疗28天后痊愈出院。

王维等[10]报道1例类风湿性关节炎患者，因病情加重入院治疗，给予中药及柳氮磺吡啶，在用药至第15天时，患者出现全身皮疹伴瘙痒，立即予以停药，并给予抗变态反应治疗。停药后第3~4周患者全身皮肤出现疱疹，部分融合成片、成水疱，口腔、双眼、生殖器出现糜烂，继续给予大剂量激素和抗生素治疗、局部湿敷，并加强无菌护理、支持疗法、补充液体。1周后患者未再发新水疤，口腔黏膜脱落、出血，双睑红肿，给予对症治疗。2周后患者全身皮肤疱疹逐渐吸收，口腔及双眼症状逐渐好转，体温恢复正常。柳氮磺吡啶出现上述严重皮肤黏膜损害的概率较小，一旦出现危害严重，建议临床使用该药时应谨慎提防。

5、血液系统不良影响：

柳氮磺吡啶对血液系统的影响主要表现为中性粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症及再生障碍性贫血，患者可表现为咽痛、发热、苍白和出血倾向。红细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症患者使用该药后，易发生溶血性贫血及血红蛋白尿，在新生儿和幼儿中较为多见，可致中性粒细胞减少，甚至引起再生障碍性贫血，也可引起新生儿、小儿溶血性贫血及血红蛋白尿，并可引起黄疸、肝肾损害、恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛、乏力等[11]。因此，对于磺胺类药物过敏者、孕妇、哺乳期妇女、2岁以下小儿应禁用柳氮磺吡啶。

6、其它不良影响：

柳氮磺吡啶经吸收、分解后的活性成分为5-氨基水杨酸，磺胺吡啶部分是载体分子，但其不良反应多由磺胺吡啶引起，约30%患者不能耐受柳氮磺吡啶而产生恶心、呕吐、食欲不振或头痛等不良反应。磺胺吡啶部分还可引起变态反应，包括皮疹、发热、粒细胞缺乏、胰腺炎、肾炎、肝炎、继发改变精子发生短暂的男性不育症[12]。

三、结语

柳氮磺吡啶是治疗轻中度溃疡性结肠炎的最有效药物，可控制约70%的疾病活动并诱导缓解[13]；但仍有约30%患者口服柳氮磺吡啶后，会产生恶心、呕吐、食欲不振或头痛等不良反应[14]。笔者根据多年研究认为，遗传、免疫、感染因素可能在溃疡性结肠炎发病中发挥主要作用，越来越多的证据表明遗传原因是溃疡性结肠炎的发病基础，自身免疫损伤是其致病的关键，而精神、感染、过敏等因素可能是其发病的诱因[15]。溃疡性结肠炎在临床上有慢性迁延性、反复发作性、较难根治的特点，组织学上可引起血管通透性增加、炎细胞渗出、黏膜结构破坏、纤维组织增生，导致腹泻和消化功能失常，病情严重者可伴有肠外或全身表现，甚至发生癌变[16]。因此柳氮磺吡啶在临床应用中，医生、药师应加强对其不良反应的认识，规范、合理、准确地使用柳氮磺吡啶，以保证用药安全。

本文作者为广西柳州市人民医院药剂科吕超智。

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