附子的毒性反应及其预防措施

强直性脊柱炎（AS）从中医角度来说属于“痹症”范畴，而附子是中医临床用于治疗痹症的一味要药、峻药和猛药，受到古今众多名医的推崇。附子为毛茛科植物乌头的子根的加工品，始载于《神农本草经》，列于下品。其味辛、甘，性大热，有毒，归心、肾、脾经，有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛的功效。附子能上助心阳，中温脾阳，下补肾阳，并温通十二经脉，临床广泛用于亡阳虚脱、肢冷脉微、阳痿、宫冷、心腹冷痛、虚寒吐泻、阴寒水肿、阳虚外感、寒湿痹痛诸证，同时现代医学亦用于各种休克的抢救。但其毒性甚大，《淮南子》日：“天下之物，莫凶于鸡毒（乌附之毒）”。若用之不当，轻者产生不良反应，重者则导致中毒，甚则死亡。

一、附子的毒性

附子含有多种生物碱，其中以乌头碱、中乌头碱、次乌头碱等为主，附子的毒性主要来源于乌头碱。乌头碱是双酯型生物碱，呈麻辣味，毒性很大，口服0.2mg即可中毒，2~4mg即可致死。其毒性约为士的宁的25倍，与氨化物相较，其致死速度虽较慢，但其致死剂量则远较后者为小[1]。

二、附子的中毒症状

附子中毒症状一般在服药30分钟后出现，长者1~2小时左右。常表现为恶心，呕吐，腹泻，腹痛，头昏目眩，口舌、四肢及全身发麻，畏寒，继之瞳孔散大，视觉模糊，呼吸困难，手足抽搐，躁动，大小便失禁，血压及体温下降，心电图表现为一过性心率减慢，而后出现房性、室性期前收缩和心动过速，乃至心室颤动，甚则剧烈咳嗽，发绀，四肢逆冷，陷入休克状态，最后可因心脏或呼吸衰竭而死亡[2]。

三、附子的中毒机制

附子的中毒机制是损害神经系统，先兴奋后麻痹各种神经末梢，刺激迷走神经中枢，甚至麻痹血管运动中枢、呼吸中枢而致死[3]。乌头碱对心脏的作用，部分是由于迷走神经的影响，更主要的是直接对心肌的影响。它可使心肌细胞Na+通道开放，加速Na+内流，促使细胞膜去极化，提高自律组织性反应细胞的自律性，而导致心律失常。中毒初期心率减慢，随即由于高度刺激，可突然心率加快，心收缩力加强，很快出现心律紊乱，心收缩力减弱，血压下降，终则心搏停止[4]。

四、附子的中毒原因

附子的毒性主要来源于所含乌头碱的毒性，但是附子用量大小与是否导致中毒没有绝对的正比关系，引起中毒的原因很多，主要有以下方面：

1、个体差异：

患者禀赋体质不同，对附子的敏感性、耐受性各有差异。曾报道有用附子多至60g时显效而无中毒者，亦有仅用10g而效乏却致出现周身麻木之中毒者。

2、来源、产地不同：

不同产地附子中乌头碱的含量差异显著，毒性大小亦不同。若不参考当地医师或患者的使用剂量，贸然下药容易导致中毒。

3、辨证不符：

《本草汇言》：“若病阴虚内热或阳极似阴之证，误用之，祸不旋踵”。可见临床辨证不符是导致附子中毒的原因之一。

4、超量、超时用药：

①内服剂量过大，有人分析过国内因乌头类药物而引起中毒者700余例，中毒主要原因是用量过大；

②长期过量使用，亦可导致蓄积中毒的发生。

5、未经炮制或炮制不当：

内服生品或炮制不到位，则减毒达不到要求，就可能导致中毒。

6、剂型失宜：

①使用含有附子的单验方；

②饮用附子酒制剂等。

7、配伍不合理：

不可与半夏、栝楼、贝母、白蔹同用，临床上附子与麻黄合用中毒的病例也有报道。

8、煎煮、服用方法有误：

①附子毒性大小与煎煮时间长短密切相关，煎煮时问不足与煎煮方法不当已被公认为附子中毒的原因之一；

②嚼食药渣、服药后饮酒或受冷风吹袭、食生冷食物等服用方法不当亦可导致中毒。

9、其它原因：

此外，误服、错配、以生代熟、农药残留、工业污染等也会导致中毒。

五、预防措施

要减少或避免附子中毒的发生，应加强对附子的监管，也需要提高医务人员的业务素质，加强医务人员对附子毒性的认识，同时要让患者掌握正确的煎煮及服用方法。

1、准确辨证，严格掌握适应证：

临床医师必须全面准确地辨析患者的体质、年龄、性别、种族及疾病状况等，因人制宜。应用附子以脉象微细或沉迟，舌质淡胖，苔白滑腻，口淡不渴，肢冷畏寒，腰膝酸冷，大便溏泄，小便清长为指征。只要辨证确切，用之能获良效。但阴虚阳盛，真寒假热，有严重肝肾疾患、心肌疾患、房室传导阻滞者及孕妇均忌用。

2、把握给药剂量，适量而止：

附子的中毒剂量为15~60g，临床上附子内服用量一般以不超过15g为宜，入丸、散剂用量宜小。但如适应证不同，附子用量亦有所区别，一般病证可用3~9g煎汤内服，回阳救逆可用至18~30g。由于患者禀赋、体质、年龄、居住地的不同，对附子耐受性各有差异，应用附子时应根据其情况临证酌选用量。应从小剂量开始，如无不良反应，再逐渐加量，采用递增的方式；取效后不必再加量，并以递减的方式，逐渐减量，如此比较稳妥。在缺乏临床用药经验的情况下不可盲目大剂量使用附子，疗程也不可过长，使用一定疗程应间隔数天，严防蓄积中毒。同时应预先告知患者及家属常见中毒症状以便自我观察，叮嘱患者及家属密切关注有无中毒反应，一些较轻微的反应易被忽视，如唇微麻、皮肤蚁走感等，若发现情况，应及时调整剂量。

3、规范炮制方法：

要把好药品质量关，选用质优品种，并依法炮制。尤其内服附子必须用炮制品，禁用生品。炮制附子应采用科学合理的炮制程序和工艺，炮制时间、辅料、方法是否合理直接影响附子的毒性。附子经过合理炮制后，其毒性可大为降低，炮制品的毒性可降为原生药的1/200。首先，毒性较大的乌头碱类生物碱水解成毒性较小的苯甲酰基乌头原碱类生物碱，进而又分解为毒性更小的乌头原碱类生物碱。其次，附子在炮制过程中，经过盐水浸泡、煮、漂等多个环节之后，其所含生物碱大量流失，使毒性随之降低。

4、合理配伍应用：

合理配伍可减弱附子的毒副作用，增强疗效，扩大治疗范围。附子大剂量单用毒性较大，与甘草配伍后可减小毒性，附子与甘草、干姜（如四逆汤）同煎时，其毒性可大为降低[5]。附子配伍甘草、生地、大黄、木通等都有减毒增效的作用[6]，但与麻黄、半夏、栝楼、天花粉、贝母、白蔹、白及不可同用。

5、正确煎煮服用：

久煎法是附子在中医临床运用中降低其毒性的主要手段之一。首先附子入煎剂应先煎30~60分钟以减毒。大剂量（超过15g）用附子应先煎、久煎1~3小时以上，再入它药同煎，即“充分煎”，以口尝无麻辣感为度。有研究表明：附子每煎1小时，其有毒成分就减少0.08mg/ml，总碱中有毒成分占比则平均递减7.8%[7]。可见附子经长时间煎煮后，毒性显著降低。这是因为乌头碱是以C8位醋酸酯及C14位苯甲酸酯形式存在的双酯型生物碱，毒性很大，但易水解。在水中加热至100°C，C8位上的乙酰基水解（或分解），失去一分子醋酸，得到相应的苯甲酰单酯型生物碱（乌头次碱），其毒性为双酯型乌头碱的1/50~1/100。经110°C加热40分钟，进一步将C14位上的苯甲酸酰基水解（或分解），失去一分子苯甲酸，得到亲水性氨基醇类乌头原碱，其毒性仅为双酯型乌头碱的1/2000~1/4000，几乎是无毒的。此外，在服用方法上，应注意一般于饭后服用，不可嚼食药渣，服药后不可饮酒或受冷风吹袭、食生冷食物等。

6、选择适宜剂型：

附子作丸、散、酒剂的毒性比汤剂强。

六、小结

综上所述，附子是一味毒性强烈但疗效显著的常用中医要药。然而“能用毒药，方为良医”，若能扬其宏效之长，避其峻毒之短，医之能是毕矣。医者在临床使用附子时，若能准确辨证，严格掌握适应证，把握给药剂量，规范炮制方法，合理配伍应用，正确煎煮服用等，就可有效减少或避免附子中毒的发生，保证患者用药安全有效。

参考文献：

[1] 刘朱岩. 附子与5种中药配伍抑毒增效研究[J]. 1996,20(06):24-28.

[2] 王洪章. 浅谈附子之毒[J]. 天津中医药,2003,(6):64-65.doi:10.3969/j.issn.1672-1519.2003.06.023.

[3] 李庆虹,山丽梅,任永申. 中药毒性研究进展[J]. 中华中医药杂志,2007,(5):300-302.doi:10.3969/j.issn.1673-1727.2007.05.014.

[4] 王浴生. 中药药理与应用[M]. 北京:北京科学技术出版社,2000:592.

[5] 朱林平. 附子毒性研究概况[J]. 江西中医药,2004,(6):53-55.doi:10.3969/j.issn.0411-9584.2004.06.042.

[6] 朱林平,徐宗佩. 附子增效减毒配伍的研究进展[J]. 中成药,2005,(7):820-822.doi:10.3969/j.issn.1001-1528.2005.07.027.

[7] 唐迎春. 影响中药毒性的主要因素[J]. 1993,15(02):117-120.