强直性脊柱炎与葡萄膜炎发病的关系探讨

强直性脊柱炎（AS）是一种慢性进展性风湿性疾病，是血清阴性脊柱关节病中最常见的一种类型，通常累及中轴关节尤其是骶髂关节和脊柱，也可累及外周关节，肌腱端附着点炎是其特征性表现[1]。90%以上的AS发病与HLA-B27基因相关，该病不仅累及关节，亦可侵犯其他组织，最常见的是眼部受累，可表现为结膜炎和葡萄膜炎，其中最严重且常见的为葡萄膜炎。

一、AS伴发葡萄膜炎的发病特点

葡萄膜炎是指累及眼球中层组织（位于外部巩膜、结膜、前房与内部视网膜之间）的炎症性疾病，并可根据炎症的部位、病程、是否偏侧进行分类[2]。其中急性前葡萄膜炎是AS最常见的关节外表现，是一种主要累及虹膜和睫状体的葡萄膜炎，故又称为虹膜炎或虹睫炎。

国外研究显示AS伴发葡萄膜炎的发生率为20~30%[3-5]，葡萄膜炎可作为AS的首发症状出现，而且随着AS病程的延长其发病率还会升高。亚洲地区AS伴发葡萄膜炎的发生率约为15%，低于欧美地区，但据统计其发生率与病程并无相关性[6]，一方面可能与不同人种及其遗传背景相关，另一方面可能与研究中患者的平均病程是否足够长有关。

关于葡萄膜炎的患病率是否有男女性别差异，多数文献显示无显著差异。但韩国一项包括732例男性及98例女性AS患者的临床研究显示，男性AS患者的葡萄膜炎患病率为28.2%，而女性AS患者则为40.8%[7]。国外学者总结出葡萄膜炎患者中可能有30~50%同时患AS，而当葡萄膜炎患者的HLA-B27呈阳性时，其患AS的可能性则高达84~90%[2]。由于葡萄膜炎可能作为AS的首发症状出现，导致一些AS患者首诊于眼科，这就要求眼科医生要警惕急性单眼发作的非感染性前葡萄膜炎；同时，对复发性葡萄膜炎患者进行HLA-B27及骶髂关节的影像学检查，也可以避免漏诊AS。

葡萄膜炎的典型发病方式为单侧急性发作，一般持续1个月，80%患者易复发，大多表现为双眼交替发病的非肉芽肿性前葡萄膜炎。主要症状有眼痛（由于前房炎症刺激导致睫状肌痉挛，可放射至三叉神经眼支支配区）、畏光、流泪、视物模糊；可见睫状充血、虹膜水肿、瞳孔缩小、细小的角膜后沉着物、房水混浊，严重时会出现前房纤维素样渗出物、前房积脓[3]。与其他类型葡萄膜炎相比，急性葡萄膜炎视力预后较好，但在反复发作后可由于虹膜后粘连、青光眼、白内障等并发症导致视力丧失[2,4]。

由于伦理及其他实际原因，目前葡萄膜炎的病理学研究主要还处于动物模型层面，这些动物模型与人眼葡萄膜炎的表现还有差异，并不能完全代表人眼葡萄膜炎的病理特征。葡萄膜炎具体的免疫学发病机制还不太清楚，通过对葡萄膜炎患者的房水或血浆检查发现TNF-α水平高于正常人群，并且TNF-α的高水平与葡萄膜炎的复发相关；而房水中IL-10的水平则显著降低。总体来说，在葡萄膜炎患者的眼内液和血浆中发现Th1类的细胞因子水平如IL-2、IL-12、IFN-γ是增高的，而Th2类细胞因子如IL-4减少。还有研究发现中性粒细胞趋化因子IL-8以及单核细胞趋化因子IP-10、MCP-1、RANTES、MIP-1β与葡萄膜炎的临床症状严重性相关[4]。

二、葡萄膜炎与AS的关系

早在2006年台湾的一项研究显示，当AS患者伴发葡萄膜炎时，对其疾病活动指数（BASDAI）、躯体功能指数（BASFI）和躯体活动度都有影响。同样，国内学者对150例AS患者伴发葡萄膜炎时的BASDAI指数、BASFI指数和躯体活动度的变化与特点进行分析，发现29例（19.3%）伴发葡萄膜炎AS患者的BASDAI指数明显高于不伴发葡萄膜炎的AS患者，同时其BASFI指数也明显高于对照组；并且伴发葡萄膜炎的AS患者躯体活动度相较于对照组差，这提示其预后也较差[3]。因此，临床上应当进一步对伴发葡萄膜炎的AS患者引起重视，要加大治疗力度，局部治疗的同时应给予早期积极的全身治疗。

尽管葡萄膜炎的发生与AS之间存在相同的遗传因素，但其本质联系还不清楚。葡萄膜炎的发生与HLA-B27基因相关，亦有研究显示AS伴发葡萄膜炎也与HLA-B27有关[8-9]。据统计，西方人口中HLA-B27的阳性率为8~10%，而在葡萄膜炎患者中HLA-B27阳性率则高达50%。不同人口中葡萄膜炎患者的HLA-B27阳性率处于19~88%之间，葡萄膜炎与HLA-B27的相关性在黑人中最弱，亚洲人种其次，而在白种人群中最强[4]。

国外学者报道HLA-B27阳性的AS患者有50%伴发葡萄膜炎，而HLA-B27阴性的AS患者中仅有16%伴发葡萄膜炎[9]。另有学者发现HLA-B27阳性的AS患者中，HLA-B2704亚型（34.8%，8/23）相比于HLA-B2705亚型（16.4%，9/55）更易患葡萄膜炎，但此差异无显著的统计学意义[10]。

有研究表明，HLA-B27相关性葡萄膜炎的症状更重、复发率更高[4]。而一项关于初发葡萄膜炎患者的复发危险因素研究显示，性别、吸烟、HLA-B27阳性及伴发脊柱关节病都不增加前葡萄膜炎的复发率，但患者年龄处于18~34岁是其复发的危险因素[11]。这项研究分析了既往研究中包括初发和复发性葡萄膜炎患者，而后者的复发危险性很高；但该研究也有可能漏诊了症状轻微的脊柱关节病患者而导致结果偏差。

在亚洲，AS患者发生葡萄膜炎还与其他遗传因素有关。日本一项包括42例AS患者的研究发现，其中20例HLA-DR8阳性的AS患者中有13例（65%）伴发葡萄膜炎，而另外22例HLA-DR8阴性的AS患者中仅有1例（4.5%）伴发葡萄膜炎，这表明HLA-DR8与AS患者伴发葡萄膜炎的患病率相关[12]。另有一项包括223例AS患者和239例对照者的研究发现，尽管维生素相关蛋白（DBP）基因多态性与AS的发病无关，但与AS患者伴发葡萄膜炎的几率有关，其中等位基因rs4752增加了患葡萄膜炎的危险性，而单倍体3（GAAG）亦增加了患葡萄膜炎的几率[13]。

三、AS伴发葡萄膜炎的治疗

对葡萄膜炎的治疗目标是控制炎症并维护患者视力。葡萄膜炎对局部应用散瞳剂、抗胆碱药及皮质激素的反应良好。局部应用糖皮质激素能很好的被角膜吸收且效果好，但对后部的炎症作用小。散瞳滴眼剂如东莨菪碱能很好的预防虹膜后粘连，并减轻因睫状肌痉挛引起的疼痛。在局部滴眼剂效果不佳时，也可予以眼周注射糖皮质激素和短期口服激素治疗[7]。

由于AS伴发葡萄膜炎的复发率高，反复发作后又会引起各种并发症，因此减少其复发率也成为治疗难题。由于炎性肠病（IBD）与AS以及葡萄膜炎发病的相关性，有研究显示柳氮磺吡啶能减少同时有肠道炎症的AS患者葡萄膜炎复发率，因而可减少严重的持续性虹膜后粘连[14]。

目前多项研究显示TNF-α抑制剂能治疗AS伴发的葡萄膜炎，特别是能减少葡萄膜炎的复发率[15-16,18]。国外学者对相关文献进行荟萃分析发现，AS患者分别使用依那西普、英夫利西单抗，与使用安慰剂相比均能显著减少前葡萄膜炎的复发率[15]。一项关于AS患者应用依那西普（每周2次25mg或每周1次50mg）治疗葡萄膜炎的对照研究发现，依那西普组的葡萄膜炎发病率低于安慰剂组；而阳性对照研究显示依那西普组与柳氮磺吡啶组的葡萄膜炎发病率相似[16]。

但也有研究显示，AS患者应用TNF-α抑制剂治疗过程中会出现复发或新发葡萄膜炎。国外学者[17]进行了一项针对全国范围内在TNF-α抑制剂治疗过程中新发葡萄膜炎的调查研究，发现共有31例新发葡萄膜炎患者，其中19例是AS患者；尤其在依那西普治疗中新发葡萄膜炎23次，与使用其他TNF-α抑制剂治疗相比更易有葡萄膜炎的发生。导致上述情况的原因也可能与AS患者原本就高发葡萄膜炎有关。

一项包括1250例伴发前葡萄膜炎AS患者的研究显示，阿达木单抗（每月2次40mg，至少使用12周）能有效减少前葡萄膜炎的复发率，经阿达木单抗治疗后，所有AS患者的前葡萄膜炎复发率降低了51%，在新近有过前葡萄膜炎的AS患者中其复发率降低达68%，并且即使在治疗过程中复发前葡萄膜炎其症状也较为缓和[18]。日前，美国FDA已批准戈利木单抗用于治疗AS，有个案报道戈利木单抗对于免疫介导的葡萄膜炎有效，但目前仍缺乏长期大规模的研究证实[19]。至于生物制剂在治疗AS伴发的葡萄膜炎时的适合剂量及疗程，目前未见明确报道，这对于发展中国家来说也是一项值得探索的问题。

四、小结

葡萄膜炎作为AS最常见的关节外表现之一，其高伴发率已受到大家重视。葡萄膜炎与AS有着相似的遗传因素和免疫病理学机制，这可能为揭示AS的发病机制提供契机。葡萄膜炎经一般治疗后反应良好，但其高复发率及其导致的视力丧失是亟待解决的问题。尤其是在发展中国家，生物制剂的使用受到经济原因的制约。相信随着对AS发病机制及其伴发葡萄膜炎之间本质联系的深入研究，最终有效的治疗将应运而生。

本文作者为扬州大学临床医学院荆梅华综述，张育审校。

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