肿瘤坏死因子-α抑制剂致皮肤的不良反应及其防治对策

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种重要的细胞因子，在很多炎症性疾病中发挥重要作用。TNF-α抑制剂作为一种生物制剂，近年来越来越多地运用于强直性脊柱炎[1]、类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病性关节炎、银屑病等疾病的治疗中。目前在我国上市的TNF-α抑制剂包括依那西普（etanercept）、英夫利西单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）三种，以及两种新型的TNF-α抑制剂赛妥珠单抗（certolizumab）和戈利木单抗（golimumab）已在国外上市。TNF-α抑制剂的疗效与不良反应在既往的文献中已有较多报道，本文就其诱发的皮肤不良反应及防治对策做一综述。

一、输液反应

输液反应主要发生于静脉滴注英夫利西单抗治疗的患者中。发生于输注药物24小时之内的输液反应称为“速发反应”，发生于24小时至2周的称为“迟发反应”。其中迟发反应发生的机制是由于机体将外源输注的单克隆抗体作为“异己蛋白”，从而产生针对单克隆抗体的“二抗”——抗英夫利西抗体（ATI），发生抗原抗体反应，导致输液反应发生并使药物效能下降[2]。而速发反应发生于3~6%应用英夫利西单抗治疗的患者中，其皮肤表现为伴烧灼感的红斑或荨麻疹样发疹，严重者可表现为红皮病，这种速发反应绝大多数是轻微的，仅有不到1%的患者症状较重而需停止单克隆抗体的治疗并采取急救措施，大多数的速发反应仅需减缓输液速度即可缓解症状[3]。对于既往发生过英夫利西单抗输液反应的患者，可在再次输注前加用抗组胺药或小剂量糖皮质激素，也有研究发现，与免疫抑制剂如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤合用可减少ATI的产生从而预防输液反应[4]。

二、注射部位反应

在应用依那西普和阿达木单抗治疗的患者中，第1个月内注射部位反应的发生率分别为10~20%和6~12%，皮损表现为局部轻中度红斑、瘙痒、刺痛或水肿，随着注射次数的增多，这种反应逐渐减轻[5-6]；少数患者在更换注射部位后，在初次注射部位再次出现皮损，其临床特点类似固定性药疹，这种现象称为“记忆反应”[7]。注射部位反应发生的机制尚不明确，可能与局部血管周围CD4+T、CD8+T细胞浸润有关，也有观点认为是一种IgE介导的速发超敏反应。对于大多数注射部位反应不需特殊处理即可缓解；对于发生“记忆反应”的个体，可给予抗组胺药并外用糖皮质激素，并停止注射治疗1周；对于反复发生“记忆反应”并迫切需要生物制剂治疗的患者，有采用脱敏疗法成功耐受的报道[8]。

三、银屑病或银屑病样皮损

TNF-α抑制剂在治疗银屑病的同时，也可以诱发或加重银屑病，或导致银屑病样皮损，这种情况的发生率在0.6~5.3%之间，可发生在初次治疗后的几天至4年内[9]。依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗均可诱发银屑病，Harrison等[10]报道，阿达木单抗诱发者占到50%，而Collamer和Battafarano[11]的研究中英夫利西单抗诱发者占到59%。多数患者皮损的临床特点与组织病理学特点与典型银屑病相同，但TNF-α抑制剂诱发的银屑病患者中，约40~56%为掌跖脓疱型，斑块型仅占30~50%；而普通的银屑病患者中，斑块型约占80%，这种型别的差异目前还无法解释[9,11]。

TNF-α抑制剂诱发银屑病的机制与TNF-α、干扰素-α（IFN-α）失衡有关，当TNF-α被抑制后，IFN-α水平增高；通过动物实验以及对IFN-α治疗患者的观察，已经发现IFN-α水平增高与银屑病密切相关[12]；遗传因素在TNF-α抑制剂相关的银屑病中也发挥一定作用，针对这些银屑病患者基因型别的研究，或许可以发现某些易感基因，从而对存在易感基因的患者避免进行抗TNF-α治疗[11,13]。对于使用某种TNF-α抑制剂治疗后发生银屑病的患者，可以选择其他种类的TNF-α抑制剂并外用治疗银屑病的药物；若皮损无法控制，应停止抗TNF-α治疗而选择其他治疗方案，并考虑系统应用治疗银屑病的药物；值得一提的是，TNF-α抑制剂诱导的银屑病患者有66%仅需外用药物即可控制银屑病皮损而不需要停用TNF-α抑制剂[4,11]。

四、皮肤感染

皮肤感染是抗TNF-α治疗常见的并发症之一，在众多感染类型中，皮肤感染的发生率7.2~9.3%仅次于呼吸系统感染，位居第2位[14-16]。皮肤感染的种类很多，包括传染性软疣、巨细胞病毒感染、疱疹病毒感染（单纯疱疹、水痘、带状疱疹等）、表皮癣菌感染，细菌感染如毛囊炎、蜂窝织炎、丹毒等[17-18]。有一些因素与皮肤感染的发生有关，如合并应用免疫抑制剂、合并糖尿病等可增加皮肤感染的机会[19]；类风湿性关节炎患者在接受抗TNF-α治疗时更易发生感染[20]；而不同类型TNF-α抑制剂所致皮肤感染的发生率并无明显差别[15]。抗TNF-α治疗过程中也可以出现分枝杆菌感染[19]、深部真菌病[12]等病情较重的情况，但大多为个案报道；一项针对7664例接受抗TNF-α治疗患者的研究[14]发现，应用TNF-α抑制剂的治疗组重症皮肤感染的发生率，与应用缓解病情抗风湿药（DMARDs）的对照组相比，差异并无统计学意义。

对于在抗TNF-α治疗过程中出现的皮肤感染患者，应停用TNF-α抑制剂，针对感染类型选择适当的抗感染治疗，同时行结核菌素试验、X线胸片及肝炎病毒血清学等检查，以明确是否合并其他系统性感染；如仅有皮肤感染，在症状控制后可继续进行抗TNF-α治疗。由于皮肤感染发生率不高，且大多症状较轻，罕见重症感染，因此在抗TNF-α治疗时不主张预防性应用抗感染药物；对于存在感染危险因素的患者，在治疗的过程中应定期进行皮肤科体检[4]。

五、红斑狼疮

接受TNF-α抑制剂治疗的患者血清中容易出现抗核抗体（ANA）、抗双链DNA（dsDNA）抗体和抗心磷脂抗体等自身抗体。Atzeni等[21]报道，接受英夫利西单抗治疗的类风湿性关节炎和克罗恩病患者ANA阳性率分别为63.8%和49.1%，抗dsDNA抗体阳性率分别为13%和21.5%；依那西普和阿达木单抗出现上述抗体的阳性率相对较低。自身抗体的产生可能是由于白细胞在TNF-α抑制剂作用下发生凋亡，释放DNA和其他自身抗原诱发所致[4]。尽管TNF-α抑制剂易产生自身抗体，但出现临床症状的患者不足1%，这些患者中大约50%满足系统性红斑狼疮（SLE）诊断标准，50%仅有颧部红斑、光敏、荨麻疹等皮肤表现[22]，这些临床症状在停止TNF-α抑制剂治疗后多可自行消退。治疗过程中出现的自身抗体升高可不做特殊处理；对于出现临床症状的患者可以尝试更换另一种TNF-α抑制剂，若无法缓解应停用TNF-α抑制剂[23]。

六、血管炎

TNF-α抑制剂治疗的患者中血管炎的发生率较低，发生血管炎的患者在停用TNF-α抑制剂后，临床症状多可以缓解，并且再次应用TNF-α抑制剂往往会再次出现血管炎症状，说明TNF-α抑制剂与血管炎关系密切[24]。Ramos-Casals等[25]总结118例TNF-α抑制剂治疗期间出现血管炎的患者，90%患有类风湿性关节炎；其中60例由依那西普引起，51例由英夫利西单抗引起，5例由阿达木单抗引起。紫癜是其常见症状，其他皮肤表现包括水疱、结节、风团等，部分患者出现多系统表现包括发热、关节痛、水肿、腹痛等[26]；组织学表现多为白细胞碎裂性血管炎[24]。血管炎的发生与TNF-α抑制剂和抗药抗体结合沉积于血管壁有关。在TNF-α抑制剂治疗过程中出现血管炎的患者，停用TNF-α抑制剂可使多数患者症状缓解，部分患者需应用糖皮质激素和免疫抑制剂。血管炎症状缓解后不推荐再次使用TNF-α抑制剂。

七、多形红斑

少数患者在TNF-α抑制剂治疗过程中会出现多形红斑样皮损，严重者也会出现Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。美国食品和药物管理局（FDA）曾报道50例由TNF-α抑制剂引发的多形红斑患者，其中32例表现为轻症多形红斑，11例为SJS，5例为TEN，2例为混合型。多数患者在再次使用TNF-α抑制剂时会出现皮损的“反跳”。目前TNF-α抑制剂所致多形红斑以个案报道居多，且缺乏组织病理学证据及统一的诊断标准，故确切的发生率仍不明确[4]。多形红斑主要由感染或药物诱发，感染多与单纯疱疹病毒（HSV）有关；而药物诱发者常伴有TNF-α升高[27]，但TNF-α抑制剂诱发多形红斑的患者TNF-α水平很低，故认为这种多形红斑与TNF-α被抑制后引起的HSV再激活有关，患者皮损处检测到的HSV-DNA也证明了其与HSV的相关性[28]。轻症患者在停用TNF-α抑制剂后症状多缓解，伴有黏膜损害的重症患者还应进行系统治疗。

八、非感染性肉芽肿

在TNF-α抑制剂治疗的过程中也可以出现结节病、环状肉芽肿等非感染性肉芽肿损害。结节病的皮损表现包括红棕色结节、玻片压诊阳性（玻片压迫见有中心结节），病理提示裸结节，除出现皮肤表现外，也有肺脏受累的报道。环状肉芽肿多起病较快，皮损特点为无症状的环状红斑或斑块，分布于躯干、肩部和上肢，病理改变为间质性肉芽肿，伴有炎细胞浸润[5]。Ratnarathom等[29]报道1例患者在阿达木单抗治疗过程中出现环状肉芽肿，停止治疗后症状消退，改用依那西普治疗后环状肉芽肿再次出现。TNF-α抑制剂虽可诱发非感染性肉芽肿，但也可用来治疗某些难治性非感染性肉芽肿，这种矛盾类似于TNF-α抑制剂与银屑病的关系。在治疗过程中出现的非感染性肉芽肿损害，外用糖皮质激素后多可改善，多数患者可以继续耐受抗TNF-α治疗[5]。

九、嗜中性皮病

Hawryluk等[30]报道1例38岁男性患者在使用阿达木单抗治疗肠克罗恩病过程中出现了全身发疹伴发热，皮损特点为散在的水肿性红斑，中心可见丘疹、脓疱，口腔黏膜、上腭有多形性浅表溃疡；左颈部1处脓疱，病理检查见中性粒细胞性汗腺炎改变，右小腿1处水肿性红斑，病理检查符合急性发热性嗜中性皮病（Sweet综合征）。在停用阿达木单抗改用甲氨蝶呤治疗，并系统应用糖皮质激素后，皮损很快消失，随访2年未见复发。中性粒细胞性汗腺炎和Sweet综合征均是以中性粒细胞浸润为特点的皮肤病，中性粒细胞汗腺炎可由化疗药物诱发或与某些肿瘤相关；Sweet综合征可与克罗恩病等炎症性肠病伴发。TNF-α抑制剂减轻炎性肠病症状的同时，Sweet综合征的皮损往往自然消退；而该例患者在使用TNF-α抑制剂过程中出现Sweet综合征皮损，且皮损在停药后消退，提示TNF-α抑制剂既能治疗也能诱发Sweet综合征，具体机制尚不明确。

十、皮肤肿瘤

TNF-α抑制剂诱发皮肤肿瘤以无对照的个案报道居多，这些肿瘤包括淋巴瘤、黑素瘤以及鳞状细胞癌（SCC）、基底细胞癌（BCC）等非黑素瘤皮肤肿瘤（NMSC）。所有淋巴瘤的报道均为T细胞淋巴瘤，包括CD30+T细胞淋巴瘤、CD8+T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、Sezary综合征等，部分患者在停用TNF-α抑制剂，同时应用维A 酸类药物或光化学疗法（PUVA）治疗后病情缓解[5]。原发性黑素瘤以及既往黑素瘤复发在以往的文献中都有过报道，Fulchiero等[31]报道2例复发性黑素瘤患者分别在使用依那西普和阿达木单抗的过程中，于原发肿瘤切除后6年和9年出现黑素瘤复发，这提示TNF-α被抑制后，针对肿瘤的免疫监视功能下调导致肿瘤细胞增殖；但最近的一项针对TNF-α抑制剂诱发皮肤肿瘤的荟萃分析[32]显示，抗TNF-α治疗的患者黑素瘤的发生率与普通人群相比，并没有统计学差异。NMSC中除SCC和BCC外，光线性角化病和原位鳞状细胞癌等皮肤癌前病变也被报道与TNF-α抑制剂有关[5]。

由于缺乏大样本的前瞻性对照研究和长期随访，皮肤肿瘤与TNF-α抑制剂的关系还存在争议。在接受TNF-α抑制剂治疗的患者中，其原发病本身可能与肿瘤发生有关[33]；而这些患者在接受抗TNF-α治疗的同时，也可能同时应用其他免疫抑制剂，如银屑病患者同时也可能进行过PUVA、中波紫外线（UVB）等治疗，这些因素本身都与皮肤肿瘤发生有关，从而使研究的结果出现偏倚，因此要明确皮肤肿瘤与TNF-α抑制剂的相关性，还需要大样本的长期随访。对于既往曾患有恶性肿瘤、正在接受PUVA或UVB等紫外线治疗的患者应尽量避免使用TNF-α抑制剂；对于正在接受TNF-α抑制剂治疗的患者应尽量避光，以预防光线性角化病等癌前病变；对于在治疗过程中出现的皮肤肿瘤，应仔细评估病情，选择合适的手术方案，并非一定要停用TNF-α抑制剂[4]。

十一、小结

TNF-α抑制剂在一些炎症性疾病的治疗中发挥了重要作用，依那西普、英夫利西单抗与阿达木单抗在风湿科及皮肤科得到了越来越广泛的应用，而其产生的皮肤不良反应也逐渐增多[34]。以往的循证医学研究已证明，输液反应、注射部位反应、银屑病、皮肤感染、红斑狼疮的发生与TNF-α抑制剂的应用有确切的关系；而血管炎、多形红斑、非感染性肉芽肿、嗜中性皮病这些皮肤不良反应因发生率较低，以个案报道居多，但这些患者中TNF-α抑制剂的使用、停止，往往伴随着皮损的出现、消失，因此认为这些皮损也可由TNF-α抑制剂诱发；此外，影响皮肤肿瘤发生的因素较多，且一些循证医学证据不支持其与TNF-α抑制剂的使用有关，故这种联系存在与否还需要大样本长期随访。对于风湿科及皮肤科医生而言，掌握这些皮肤不良反应的特点与处理原则，对于治疗原发病、改善预后有重要意义。

本文作者为中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所李志量、冯素英。

参考文献：

[1] 童强, 徐霞, 孔瑞娜, 等. 肿瘤坏死因子-α拮抗剂治疗中国汉族人群强直性脊柱炎369例不良反应初步研究[J]. 中华风湿病学杂志, 2011, 15(11): 785-788.

[2] Lee LY, Sanderson JD, Irving PM. Anti-infliximab antibodies in inflammatory bowel disease: prevalence, infusion reactions, immunosuppression and response, a meta-analysis[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2012, 24(9): 1078-1085.

[3] Wee JS, Petrof G, Jackson K, et al. Infliximab for the treatment of psoriasis in the U.K.: 9 years” experience of infusion reactions at a single centre[J]. Br J Dermatol, 2012, 167(2): 411-416.

[4] Kerbleski JF, Gottlieb AB. Dermatological complications and safety of anti-TNF treatments[J]. Gut, 2009, 58(8): 1033-1039.

[5] Moustou AE, Matekovits A, Dessinioti C, et al. Cutaneous side effects of anti-tumor necrosis factor biologic therapy: a clinical review[J]. J Am Acad Dermatol, 2009, 61(3): 486-504.

[6] 邵长庚, 李新宇. 抗肿瘤坏死因子α制剂在临床应用中的不良反应[J]. 中华皮肤科杂志, 2004, 37(1): 1-2.

[7] Papadavid E, Makris M, Dalamaga M, et al. Recall injection-site reactions to etanercept in a patient with psoriasis[J]. Clin Exp Dermatol, 2009, 34(3): 414-415.

[8] Bavbek S, Aydln O, Ataman S, et al. Injection-site reaction to etanercept: role of skin test in the diagnosis of such reaction and successful desensitization[J]. Allergy, 2011, 66(9): 1256-1257.

[9] Ko JM, Gottlieb AB, Kerbleski JF. Induction and exacerbation of psoriasis with TNF-bloekade therapy: a review and analysis of 127 cases[J]. J Dermatolog Treat, 2009, 20(2): 100-108.

[10] Harrison MJ, Dixon WG, Watson KD, et al. Rates of new-onset psoriasis in patients with rheumatoid arthritis receiving anti- tumour necrosis factor alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register[J]. Ann Rheum Dis, 2009, 68(2): 209-215.

[11] Collamer AN, Battafarano DF. Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist therapy: clinical features and possible immunopathogenesis[J]. Semin Arthritis Rheum, 2010, 40(3): 233-240.

[12] Seneschal J, Milpied B, Vergier B, et al. Cytokine imbalance with increased production of interferon-alpha in psoriasiform eruptions associated with antitumour necrosis factor-alpha treatments[J]. Br J Dermatol, 2009, 161(5): 1081-1088.

[13] Buisson A, Cuny JF, Barbaud A, et al. Methotrexate for psoriasiform lesions associated with anti-turnout necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 35(10): 1175-1180.

[14] Faraci M, Lanino E, Morreale G, et al. Bacteremias and invasive fungal diseases in children receiving etanercept for steroid-resistant acute GVHD[J]. Bone Marrow Transplant, 2011, 46(1): 159-160.

[15] Listing J, Strangfeld A, Kary S, et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents[J]. Arthritis Rheum, 2005, 52(11): 3403-3412.

[16] Dixon WG, Watson K, Lunt M, et al. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register[J]. Arthritis Rheum, 2006, 54(8): 2368-2376.

[17] Flendrie M, Vissers WH, Creemers MC, et al. Dermatological conditions during TNF-alpha-blocking therapy in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study[J]. Arthritis Res Ther, 2005, 7(3): R666-R676.

[18] Lee HH, Song IH, Friedrich M, et al. Cutaneous side-effects in patients with rheumatic diseases during application of tumour necrosis factor-alpha antagonists[J]. Br J Dermatol, 2007, 156(3): 486-491.

[19] Lin J, Ziring D, Desai S, et al. TNF-alpha blockade in human diseases: an overview of efficacy and safety[J]. Clin Immunol, 2008, 126(1): 13-30.

[20] Doran MF, Crowson CS, Pond GR, et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study[J]. Arthritis Rheum, 2002, 46(9): 2287- 2293.

[21] Atzeni F, Turiel M, Capsoni F, et al. Autoimmunity and anti-TNF-alpha agents[J]. Ann NY Acad Sci, 2005, 1051: 559-569.

[22] De Bandt M, Sibilia J, Le Loet X, et al. Systemic lupus erythematosus induced by anti-turnout necrosis factor alpha therapy: a French national survey[J]. Arthritis Res Ther, 2005, 7(3): R545-R551.

[23] Williams VL, Cohen PR. TNF alpha antagonist-induced lupuslike syndrome: report and review of the literature with implications for treatment with alternative TNF alpha antagonists[J]. Int J Dermatol, 2011, 50(5): 619-625.

[24] Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, et al. Leukocytoclastic vasculitis associated with tumor necrosis factor-alpha blockingagents[J]. J Rheumatol, 2004, 31(10): 1955-1958.

[25] Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Soto MJ, et al. Autoimmune diseases induced by TNF-targeted therapies[J]. Best Pract Res Clin Rhemnatol, 2008, 22(5): 847-861.

[26] Karoui S, Bibani N, Ben Gorbel I, et al. Leukoeytoelastic vasculitis: A rare adverse effect secondary to infliximab[J]. Inflamm Bowel Dis, 2011, 17(2): E4-E5.

[27] Kokuba H, Aurelian L, Burnett J. Herpes simplex virus associated erythema multiforme (HAEM) is meehanistically distinet from drug-induced erythema muhifonne: interferongamma is expressed in HAEM lesions and tumor necrosis factor-alpha in drug-induced erythema multiforme lesions[J]. J Invest Dermatol, 1999, 113(5): 808-815.

[28] Ahdout J, Haley JC, Chiu MW. Erythema multifirme during anti-tumor necrosis factor treatment for plaque psoriasis[J]. J Am Acad Dermatol, 2010, 62(5): 874-879.

[29] Ratnarathorn M, Rayehaudhuri SP, Naguwa S. Disseminated granuloma annulare: a cutaneous adverse effect of anti-tnf agents[J]. Indian J Dermatol, 2011, 56(6): 752-754.

[30] Hawryluk EB, Linskey KR, Duncan LM, et al. Broad range of adverse cutaneous eruptions in patients on TNF-alpha antagonists[J]. J Cutan Pathol, 2012, 39(5): 481-492.

[31] Fulchiero GJ Jr, Salvaggio H, Drabick JJ, et al. Eruptive latent metastatic melanomas after initiation of antitumor necrosis factor therapies[J]. J Am Acad Dermatol, 2007, 56(5 Suppl): S65-S67.

[32] Le Blay P, Mouterde G, Barnetche T, et al. Risk of malignancy including non-melanoma skin cancers with anti-tumor necrosis factor therapy in patients with rheumatoid arthritis: meta-analysis of registries and systematic review of long-term extension studies[J]. Clin Exp Rheumatol, 2012, 30(5): 756-764.

[33] Mercer LK, Green AC, Gal|oway JB, et al. The influence of anti-TNF therapy upon incidence of keratinocyte skin cancer in patients with rheumatoid arthritis: longitudinal results from the British Society for Rheumatology Biologics Register[J]. Ann Rheum Dis, 2012, 71(6): 869-874.

[34] 施桂英. 关注肿瘤坏死因子-α拮抗剂治疗的皮肤不良反应[J]. 中华风湿病学杂志, 2010(9): 585-587.