黄烽：重视环境因素对强直性脊柱炎病情与疗效的影响

强直性脊柱炎（AS）是银屑病关节炎（PsA）、反应性关节炎（ReA）、炎症性肠病（IBD）关节炎等各种脊柱关节炎（SpA）的原型疾病，特征性表现为中轴关节及附着点的炎症与新骨形成，也可累及外周关节及其它器官，如肠道、皮肤、眼等[1]。自20世纪70年代发现HLA-B27与AS的显著相关性以来，学者们对阐明HLA-B27参与AS发病的机制寄予厚望，然而至今仍无法精确解释这一关联的确切生物学机制[1]。近10年出现的抗TNF-α生物制剂极大提高了AS的治疗效果，改善了AS患者的预后，但仍有诸多问题未能解决：发病机制仍不明确，骨化及强直的原因仍不清楚，仍有部分患者对各种药物疗效欠佳[2-3]。而目前越来越多的研究证据提示，环境因素对AS的发生发展、炎症持续及药物疗效均存在重大影响，需更多关注。

本文作者为中国人民解放军总医院（301医院）风湿科主任医师、教授黄烽。

一、环境因素对病情与疗效的影响

1、寒冷与潮湿：

很久以来，人们就意识到环境因素与AS的发病可能存在某种联系。包括AS在内的各种关节炎患者在阴冷、湿寒环境中症状会加重，这也是中国百姓把各种关节疾病统称为“风湿”的一个主要原因。一般来讲，晴天气压高，阴雨天气压低。阴雨天时，关节炎患者关节处的气压高于外界大气压，这可能是其产生胀痛或酸痛感的原因。

然而，能证实湿冷环境导致关节炎发病的研究并不多。英国关节炎与风湿病咨询中心的研究显示，住在潮湿房间中的女性膝痛发生率升高，但关节炎的发病率并未见增加。虽然职业或居住环境的潮湿与关节痛、肌痛存在某种程度关联，但导致关节炎发病增加的报道也很少。芬兰学者发现，一家健康机构的工作人员在搬入一栋较潮湿的新办公楼一年后， 有34名员工出现了风湿病的某些症状，其中有人发展成典型的类风湿性关节炎（RA）、反应性关节炎（ReA）和银屑病关节炎（PsA）。而在该办公地点关闭后，某些患者的症状减轻或消失，这提示部分患者关节炎发病与该楼环境有关[4]。但至目前为止，流行病学研究并未发现寒冷地区AS的发病率高于温暖地区。

温热疗法是广受关节炎患者欢迎的理疗方式，通过扩张血管、松弛肌肉、减少软组织张力而达到减少躯体疼痛的目的。近期研究显示，全身热疗可降低AS患者血清中TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子水平[5]。由此看来，湿冷环境不足以增加包括AS在内的关节炎性疾病的发病率，但会对患者的症状产生影响。

2、吸烟：

吸烟是研究最早、最广泛的影响类风湿性关节炎（RA）的因素，近年吸烟对AS的影响也开始受到关注。有研究表明，中轴型脊柱关节炎（SpA）和银屑病关节炎（PsA）患者较健康人更易吸烟，可能与吸烟能转移注意力、减轻疼痛带来的焦虑等不适有关。但吸烟对AS患者的功能状态和生活质量均能产生负面影响：吸烟的中轴型脊柱关节炎（SpA）和银屑病关节炎（PsA）患者病情更严重，某些研究还发现吸烟的AS患者预后更差。一项纳入647例早期炎性背痛和可疑脊柱关节炎（SpA）患者的队列研究（法国DESIRE研究）显示[6]，吸烟与背痛的较早发病、较高的病情活动度、更差的功能状态和生活质量、MRI更易发现骶髂关节和脊柱的炎症、X线显示更多的结构损害等有关联。最近的研究还发现，吸烟是早期AS患者出现骨赘的独立危险因素。另一项关于脊柱关节炎（SpA）的对列研究（德国GESPIC研究）则显示，吸烟对中轴型脊柱关节炎（SpA）的影像学进展呈剂量依赖性，吸烟超过10支/d的患者出现影像学进展的风险明显增加（OR=3.6，P=0.012）。来自瑞士的1129例脊柱关节炎（SpA）患者吸烟状况的研究显示，吸烟对中轴型脊柱关节炎（SpA）病情的影响与HLA-B27有关，吸烟能使HLA-B27阳性患者的病情活动度增加，但吸烟对中轴型脊柱关节炎（SpA）患者的长期病情活动度并无影响。

有关吸烟与银屑病、银屑病关节炎（PsA）的研究也显示，吸烟可加重这一疾病状态。一项为期14年、共纳入94874例银屑病患者的研究发现，吸烟致银屑病关节炎（PsA）发病危险性增加。与不吸烟者相比，曾经吸烟者患银屑病关节炎（PsA）的相对危险性为1.5，而目前仍在吸烟者其相对危险性达3.1。随着吸烟年限或每日吸烟量的增加，重症银屑病关节炎（PsA）发病的风险也随之增加。

已有研究显示，吸烟者的促炎介质产生增多，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等，同时氧自由基增加，自身反应性B细胞增殖。尼古丁还促发NF-κB途径、促进促炎因子基因的表达[7]。另外，吸烟者外周循环中的多形核中性粒细胞和T淋巴细胞计数增多。尼古丁的促炎作用还能降低类风湿性关节炎（RA）患者对抗TNF生物制剂治疗的反应性，吸烟产生的促炎效应可能也是吸烟对AS的发病与病情产生负性效应的原因。

3、肠道菌群：

由于脊柱关节炎（SpA）患者更易出现镜下与肉眼可见的肠道炎症，胃肠道微环境中的致病菌甚或正常菌群诱发的免疫反应可能在发病过程中发挥作用[8]。某些研究发现，脊柱关节炎（SpA）与细菌群落间存在某种联系。其中最显著的联系是衣原体及沙门菌、志贺菌、耶尔森菌或弯曲菌的某些菌属可触发反应性关节炎（ReA）。HLA-B27与反应性关节炎（ReA）的高度相关性引出一个问题：HLA-B27可能影响了胞内细菌的侵袭及其处理过程。有研究发现，经DNA转染后表达HLA-B27的单核细胞和成纤维细胞对胞内沙门菌感染的清除力下降。然而其它实验并未显示HLA-B27在滑膜细胞的表达影响了对沙门菌的清除，目前HLA-B27是否影响胞内细菌的命运尚无定论。

已明确的是，人体内源性菌群显著影响宿主的免疫反应。HLA-B27阳性大鼠通常可发生结肠炎、关节炎、出现皮肤病变，但在无菌环境中则保持基本健康[9]。另有研究发现，HLA-B27转基因大鼠的结肠炎可通过抗生素有效预防，如果大鼠体内定殖的是鼠李糖乳杆菌而不是胚芽乳杆菌，这种效应可持续存在。还有研究发现，将HLA-B27转染到单核细胞来源的细胞系，会降低其针对内毒素的增殖反应，这种效应可能与HLA-B27改变菌群间接相关。表达HLA-B27的单核细胞系中，沙门菌属的复制会增加；而表达HLA-B27的大鼠发生佐剂诱导性关节炎的几率增加。上述发现支持下述假说：即HLA-B27影响体内菌群而使得HLA-B27阳性者易患AS。

由于肠道细菌的极其多样性及人们对这种多样性的了解还相当肤浅，目前很难对HLA-B27在多大程度上改变了菌群进行定量。因此，需要进一步开展关于HLA-B27对内源性菌群影响及菌群对AS发病机制影响的研究。

4、肺炎克雷伯杆菌与分子模拟学说：

虽然缺乏微生物参与其它类型的脊柱关节炎（SpA）发病的流行病学证据，但有相当多的分子生物学、免疫学及微生物学数据支持肺炎克雷伯杆菌参与了AS的发病。几个独立的研究发现，克雷伯杆菌中的几种抗原成分与包括HLA-B27在内的几种自身抗原存在分子类似性和免疫交叉反应：①HLA-B2705分子（72-77残基）的六分子氨基酸序列“QTDRED”与肺炎克雷伯杆菌的固氮酶存在同源性。②克雷伯杆菌支链淀粉酶的Pul-D分泌蛋白中“DRDE”（596-599残基）和HLA-B27分子中“DRED”区（74-77残基）存在结构类似性。③克雷伯杆菌支链淀粉酶的Pul-A分泌蛋白与I型、III型、IV型胶原（主要见于脊柱关节、大关节和眼色素膜）中均含有重复的氨基酸序列“G-x-P”[10]。

在过去30年中，多个研究采用不同的方法检测AS患者中针对克雷伯杆菌及其它肠道微生物的抗体[11]。几乎所有的研究均发现，AS患者针对克雷伯杆菌的抗体水平较其它疾病者或健康人明显升高，而未发现针对其它微生物的抗体水平升高。另外几个研究还发现，炎症性肠病（IBD）关节炎尤其是克罗恩病（CD）患者可以检测到高滴度的抗克雷伯杆菌抗体。其中一项研究还发现，抗克雷伯杆菌抗体与胶原交叉反应性抗原存在相关性。上述发现表明，这种“微生物—疾病”联系并非某种表面现象，而是一种独特的病理特征。

有关AS发病的分子模拟学说再次进入我们的视野。该学说认为，在AS发病过程中，抗克雷伯杆菌抗体与关节尤其是椎体周围附着点中的交叉反应性自体抗原结合，导致针对自身抗原的补体依赖性细胞毒性自身抗体反应。也就是说，针对环境中细菌的抗体参与了AS发病[12]。据此推测，肠道中克雷伯杆菌感染，无论有临床症状还是呈亚临床状态，即可导致抗克雷伯杆菌抗体产生，后者与HLA-B27及关节胶原纤维中的交叉反应性自身抗原相结合，从而引起被破坏组织表面其它新抗原的释放。这些新抗原导致自身抗体持续产生，并导致关节组织进一步破坏与疾病迁延。这些细菌的反复感染也解释了这类疾病缓解和（或）加重交替出现的特征。

二、针对环境因素的防治措施

1、预防肠道感染，清除肠道致病菌：

避免身处湿寒环境及戒烟己成为AS患者教育的基本内容[2,13]。基于肠道感染与AS发病的密切关系，清除肠道中的致病菌也已成为治疗AS的一种尝试。

柳氮磺吡啶抗肠道感染与治疗炎症性肠病（IBD）关节炎的作用早已公认，该药广泛用于AS的治疗，但对其疗效一直存在很大的争议。已有多个对照临床研究观察了柳氮磺吡啶2~3g/d治疗AS的疗效，与安慰剂比，柳氮磺吡啶可改善晨僵，降低急性期C反应蛋白水平，但对其它指标无明显效果，包括背痛、关节压痛和肿胀、健康总体状况评估和躯体功能评分等。最近Braun等[14]发表了柳氮磺吡啶与依那西普治疗AS的多中心随机双盲对照研究，为期16周的头对头研究显示，依那西普组76%的患者达到国际脊柱关节炎协会制定的20%缓解标准（ASAS20），而柳氮磺吡啶组为53%。值得注意的是，该研究中的柳氮磺吡啶的初始剂量为0.5g/d，逐渐加量至第6周达足量，即3g/d。由于再过10周就到达研究终点，人们不禁怀疑足量的柳氮磺吡啶能否达到最大疗效。如果将临床观察时间延长至4~6个月 ，很可能柳氮磺吡啶组达到ASAS20的比率会更高。目前我国风湿科医生常用2g/d柳氮磺吡啶治疗AS。适当增加剂量、开展用药时间更长的临床研究，将有助于进一步明确柳氮磺吡啶在治疗AS中的地位。

2、低淀粉饮食：

除上述治疗措施，低淀粉饮食也可作为治疗AS的一种手段。健康人饮食中超过20%的淀粉未被吸收。单糖和双糖主要来自复杂碳水化合物如淀粉的消化产物，是包括克雷伯杆菌在内的肠道细菌生长和存活的主要底物。一项早期研究发现，高碳水化合物和（或）低蛋白饮食者粪中克雷伯杆菌的平均数量较之低碳水化合物和（或）低蛋白饮食者高出40倍。有研究显示，经过9个月的低淀粉饮食后，AS患者的血沉（ESR）和血清总IgA水平明显下降，多数患者均表示其病情部分或完全缓解[15]。低淀粉饮食通过剥夺肠道细菌生长所需的底物而影响肠道菌群，这种饮食可阻断或减少底物依赖的某些细菌产物如支链淀粉酶的产生，后者是克雷伯杆菌产生的一种淀粉解链酶，从而可能缓解病情。伦敦Middlesex医院对过去20年就诊的AS患者进行分析后发现，调整饮食的效果往往需要6~8个月 才能体现。大多数AS患者可以通过饮食控制和运动进行治疗，而无需增加其它的药物[16]。

中国人的主食是麦粉制品或米制品，均为高淀粉类食品。不排除我国AS患者发病较早、病情较重与这种饮食习惯导致肠道克雷伯杆菌增多有关。虽然已知HLA-B27参与AS发病与其影响了内源性菌群有关，但尚未找到能干预这些菌群并对AS有治疗作用的有效药物。由于减少淀粉摄入有助于剥夺克雷伯杆菌及其它相关肠道菌属生长的底物，低淀粉摄入有助于清除克雷伯杆菌及其它相关肠道菌属，因此改变患者饮食结构可能有助于减轻AS及其它脊柱关节炎（SpA）的病情及进展，已成为防治这类疾病的新手段。

总之，环境因素与AS的发病和病情进展有着密切的关联。在当前没有更多的治疗选择的情况下，针对环境因素调整AS患者的生活习惯，并控制其易感因素，将为AS的防治开拓新的疆域。

附图：HLA-B27相关疾病人群的阳性率与正常人群对比

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