阿达木单抗失效后换用托法替布治疗强直性脊柱炎1例报告

强直性脊柱炎（AS）主要累及脊柱和骶髂关节，主要表现为腰背痛、晨僵，非甾体抗炎药（NSAIDs）和肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂是常用的治疗药物，但部分患者对这类药物治疗效果不佳。近年来，在对AS发病机制的深入研究下，Janus激酶（JAK）抑制剂托法替布作为一种新型治疗药物受到广泛关注。本病例报道了1例55岁女性AS患者，经过多种传统治疗及TNF抑制剂治疗无效后，改用托法替布治疗取得显著疗效，托法替布有机会让更多AS患者获益。

一、病史

患者，女性，55岁，因腰背部疼痛36年，加重伴多关节肿痛2个月，于2022年1月5日入院。

现病史：36年前患者无明显诱因出现下腰背部及双侧髋部持续性疼痛，伴晨僵，活动后减轻，晨起、休息后加重，就诊于当地诊所，给予非甾体抗炎药（NSAIDs）及理疗，患者症状减轻。后患者反复出现下腰背部及双髋部疼痛，多次就诊于该诊所，均给予NSAIDs药物后症状减轻。

6年前患者下腰背部、双侧髋部疼痛加重，夜间明显，影响睡眠，伴活动受限，在我院行骶髂关节CT示骶髂关节炎，HLA-B27阳性，诊断为强直性脊柱炎（AS），给予美洛昔康片15mg 1次/日、柳氮磺吡啶肠溶片1.0g 2次/日，患者上述症状好转，院外规律用药。

5年前患者出现右膝关节肿胀疼痛，在我院化验C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）均升高，考虑为AS外周关节受累，加用甲氨蝶呤片10mg 1次/周、叶酸片10mg 1次/周，随后患者右膝关节疼痛减轻，院外继续规律服药。

3年前患者再次出现下腰背部疼痛，伴右足跖趾关节肿胀疼痛，就诊于我科，化验CRP 51.7mg/L、ESR 78mm/h，患者病情反复，NSAIDs药物联合免疫抑制剂药物治疗效果不佳，在原有治疗基础上加用阿达木单抗注射液40mg 1次/15日皮下注射，患者下腰背部及右足跖趾关节疼痛症状消失。然而6个月后患者下腰背部及右足跖趾关节疼痛症状再次发作，夜间和晨起显著，伴右膝关节肿胀疼痛，再次到我科就诊，NSAIDs药物+免疫抑制剂+TNF-α抑制剂联合治疗，患者仍有病情活动，今为求进一步来院。

既往体健、个人史及家族史无特殊。

二、入院查体

体温36.2℃，脉搏84次/分钟，呼吸20次/分钟，血压108/73mmHg，神志清，精神差，浅表淋巴结无肿大。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双肺听诊呼吸音清，未闻及干湿性啰音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。双下肢无水肿。腰部压痛，右膝关节压痛阳性，浮髌试验阳性，右足跖趾关节压痛阳性，腰椎活动度Schober试验2cm，胸廓活动度4cm，指地距50cm，枕墙距3cm。

三、专科检查

血常规、尿粪常规未见异常，肝肾功能、生化六项、血糖血脂、心肌酶、甲状腺功能三项、降钙素未见异常。凝血六项：纤维蛋白原5.93g/L、D-二聚体测定403μg/L，其余未见异常。传染病八项阴性，T-SPOT阴性。ESR 92mm/h，CRP 54.36mg/L。类风湿因子阴性。抗核抗体、血管炎五项、抗ENA抗体阴性。抗环瓜氨酸肽抗体阴性，HLA-B27阳性。

骶髂关节CT示双侧骶髂关节面毛糙，局部虫蚀样改变，关节间隙局部变窄，部分骨质融合（图1）。胸部CT未见明显异常。右膝关节MRI示：①右膝关节内外侧半月板前角损伤（II度）、后角损伤（III度）；②右膝关节腔及髌上囊积液并局部滑膜增厚，邻近胫骨平台内侧髁受侵蚀，局部骨皮质毛糙，局部骨质骨髓水肿；③右膝关节半膜肌腱腱鞘积液并局部滑膜似见增厚（图2）。彩超示甲状腺、心脏、肝胆胰脾、泌尿系、子宫附件未见明显异常。心电图正常。

四、诊断与鉴别诊断

1、诊断：

根据2009年国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）关于脊柱关节炎（SpA）的分类标准，该患者起病年龄<45岁，腰背痛>3个月，影像学示骶髂关节炎，HLA-B27阳性，且有炎性背痛、关节炎、趾炎、CRP升高、对NSAIDs反应良好，故该患者诊断为强直性脊柱炎（AS）。

2、鉴别诊断：

①腰椎间盘突出：常有腰痛症状，活动后加重，休息后可缓解，可通过腰椎CT或MRI确诊。

②髂骨致密性骨炎：多见于中青年女性，主要表现为慢性腰骶部疼痛，劳累后加重，常呈自限性，可通过X线确诊。

③弥漫性特发性骨肥厚：该病男性多见，表现为脊柱痛、僵硬感、脊柱运动受限，可伴有脊柱外受累，X线片可鉴别。

五、治疗

首先对患者进行健康教育、保持正确的姿势、合理且坚持进行体育锻炼，其次给予药物治疗：依托考昔片60mg 1次/日、柳氮磺吡啶肠溶片1.0g 2次/日、枸橼酸托法替布片5mg 2次/日、甲氨蝶呤片10mg 1次/周、叶酸片10mg 1次/周。

六、治疗结果、随访及转归

患者从2022年1月5日入院至2022年2月25日复查，ESR从92mm/h降至52mm/h，CRP恢复正常。至2022年4月29日，患者复查ESR 14mm/h、CRP 2.15mg/L，均降至正常水平，且下腰背部无疼痛，右足、膝肿痛消失，病情控制稳定。2022年8月27日患者再次来我院门诊复查，ESR及CRP均在正常水平，且下腰背部、右足、膝疼痛症状无再发。截至2024年7月20日，患者病情仍控制稳定。

七、讨论

AS由于早期症状多为腰背痛或晨僵，且起病隐匿，常被忽视，导致误诊、漏诊率较高，许多患者早期被误诊为腰肌劳损、腰椎间盘突出症等疾病，而被发现时往往已到晚期，脊柱可能已经出现竹节样改变，导致脊柱强直、畸形。因此，早期诊断及规范化治疗至关重要。

近年来，随着多种药物治疗方案的更新，尤其是生物制剂，为患者带来了新的希望。常用的生物制剂包括TNF-α抑制剂、IL-17抑制剂，由于安全性高、耐受性好，成为了临床AS患者的主要选择，但不是所有患者都适用。对于本病例，症状典型，符合2009年ASAS分类标准，且发病较早，早期未明确诊断，后期就诊于我院后，立即明确诊断，给予规范的治疗方案。但从该病例可知，给予NSAIDs药物+免疫抑制剂治疗后，病情仍控制不佳，随后给予TNF-α抑制剂，但病情再次加重。

此时查阅TNF-α抑制剂治疗AS有效性的相关文献[1]显示，AS患者进行TNF-α抑制剂治疗，6个月时对医生和患者进行疗效的总体评估，98%达到优至良；接受阿达木单抗治疗的患者，从基线到第12周、第24周AS疾病活动评分（BASDAI）显著降低；24周或停药时，对总体改善情况，89.0%患者被认为显著改善或有效，11.0%被认为无效。

对于本病例，应用阿达木单抗将近6个月，病情仍未控制，化验ESR 92mm/h、CRP 54.36mg/L，仍腰背痛，右足跖趾关节、膝关节肿痛，仍旧承受病痛折磨，属于阿达木单抗治疗无效。对于医生，我们应该考虑如何替患者减轻痛苦，是否转换治疗策略？

近几年，Janus激酶（JAK）抑制剂在类风湿关节炎的治疗中最多见，许多疾病如AS、银屑病关节炎（PsA）等也在不断尝试应用JAK抑制剂。对于TNF-α抑制剂治疗失败患者，能否换用靶向合成药物呢？一项托法替布治疗AS的研究显示[2]，无论是治疗早期或是中途应用该药物，ASAS20、ASAS40改善应答率均高于对照组。基于已有研究基础，本例患者停用阿达木单抗，给予托法替布治疗，从治疗初始到6个月、12个月，甚至更长时间，疾病都可以达到稳定状态。

托法替布作为一种JAK抑制剂，其发挥抗炎作用是通过减少多种炎症因子的产生和释放达成。研究表明，托法替布在治疗活动性AS患者中具有快速起效、持续稳定的疗效，且能够显著改善患者的临床症状和生活质量[3]。一项III期临床研究显示[4]，托法替布5mg 2次/日治疗组患者的疼痛、疲劳等相关指标在第2周即显著优于安慰剂组，第16周BASDAI、BASFI评分均显著优于安慰剂组。

八、小结

本病例的成功，提示托法替布可作为对传统治疗无效的AS患者的一种有效替代治疗方案。然而，由于样本量有限，且缺乏长期随访数据，托法替布在治疗AS中的最佳剂量、长期疗效及安全性仍需进一步研究。未来，为更好地评估托法替布在AS治疗中的应用价值，还应开展更多大规模、更长期的临床研究。

本文作者为河南省新乡市第一人民医院风湿免疫科张玉飞、冯艳广、王慧娟、王俊丽、孟凡涛。

参考文献：

[1] Kapoor S, Kaushik VV, Jain R, et al. Real-life tolerability and effectiveness of adalimumab biosimilar in ankylosing spondylitis: the adalimumab biosimilar patient registry data[J]. ACR Open Rheumatol, 2019, 1(8): 480-484.

[2] van der Heijde D, Deodhar A, Wei JC, et al. Tofacitinib in patients with ankylosing spondylitis: a phase II, 16-week, randomised, placebo-controlled, dose-ranging study[J]. Ann Rheum Dis, 2017, 76(8): 1340-1347.

[3] Mohanakrishnan R, Beier S, Deodhar A. Tofacitinib for the treatment of active ankylosing spondylitis in adults[J]. Expert Rev Clin Immunol, 2022, 18(3): 273-280.

[4] Deodhar A, Sliwinska-Stanczyk P, Xu H, et al. Tofacitinib for the treatment of ankylosing spondylitis: a phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled study[J]. Ann Rheum Dis, 2021, 80(8): 1004-1013.