中日友好医院：生活方式及环境因素对强直性脊柱炎发病的影响

强直性脊柱炎（AS）又称放射学阳性中轴型脊柱关节炎，是一种慢性、进行性、免疫介导的自身炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节外表现[1]。我国AS患病率为0.3%左右，患病人群达400万人以上，该病致残率高，给患者家庭、社会造成沉重负担。AS病因尚不十分明确，遗传因素占主导地位，生活方式、环境因素、感染及内分泌等因素亦增加患病风险。其中遗传作为主导的发病危险因素，目前尚无法改变；而生活方式及环境因素作为可改变的主要危险因素，成为防治AS的关键。本文将对近年与AS生活方式及环境因素相关的发病危险因素进行综述。

一、生活方式

1、吸烟：

近年研究发现，吸烟与中轴型脊柱关节炎（ax-SpA）早发及炎性指标升高等有关。国际脊柱关节炎学会（ASAS）于2009年提出了ax-SpA的概念及分类标准，ax-SpA是指以中轴关节及关节周围组织的慢性、进展性炎症为主要表现的一组自身免疫性疾病，主要包括AS和放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA），其中AS与放射学阳性中轴型脊柱关节炎概念相同，而nr-axSpA目前则被认为是早期或温和的ax-SpA[2]，详见下图。

Chung等[3]分析647名炎性腰背痛患者（至少符合一项ax-SpA分类标准），发现吸烟者炎性腰背痛发病更早，ax-SpA患者吸烟率明显高于健康对照组。Meer等[4]为探究AS诊断的潜在危险因素进行了一项病例对照研究，发现目前吸烟是诊断AS的危险因素之一。Zhao等[5]研究发现，吸烟在ax-SpA发病中的独立作用没有得到一致性证据的支持。吸烟是否会增加患AS的风险暂无定论，但文献已证实吸烟是全世界人群致病和死亡的主要原因，吸烟与AS疾病进展和脊柱结构损伤关系密切[6]，故戒烟对本病的早期预防和控制具有非常重要的公共卫生学价值。

2、饮酒：

饮酒与AS患者的疾病活动度、放射学结构损伤、功能状态等的关系已研究明确[7]，近年出现的一系列基因与环境暴露因素交互作用的研究，可初步揭示饮酒与AS发病之间的关系。葛锐等[8]研究发现饮酒与AS患者FcRL5基因SNP位点rs6427384存在负向交互作用，适度饮酒可能降低FcRL5基因（rs6427384）诱发AS的危险性。同一研究者[9]发现饮酒组AS患者与非饮酒组AS患者相比，IL-1F7基因（rs3811047）A/G频率不同，差异有统计学意义，这提示IL-1F7基因（rs3811047）与饮酒之间存在正向交互效应，增加AS发病风险。研究显示，限制饮酒对于本病的早期预防和延缓疾病进展具有重要的作用，故多数学者认为应限制饮酒。

3、饮食：

研究发现，某些特殊的饮食习惯可能诱发AS。曹广超等[10]研究表明，长期摄入无咖啡因的高糖型可乐饮料改变了肠道菌群结构并引起肠黏膜ATP水平升高，促使表达白介素-17A、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、γ干扰素的致炎性Th17细胞水平显著上升，并最终加重小鼠自身免疫性疾病的发生。Zhao等[11]使用高通量技术筛选出6种可以增强HLA-B27启动子活性的黄酮类化合物（芹菜素、白杨素、鹰嘴豆芽素A等），推断含黄酮类化合物的膳食可能是AS的环境危险因素，而黄酮类化合物广泛存在于水果、蔬菜、茶、可可及葡萄酒等植物来源的食物中。Rashid等[12]发现因纽特人淀粉摄入量的增加与肠道菌群负荷呈正比，其中与AS发病密切相关的肺炎克雷伯菌占肠道菌群比重较大，这提示高淀粉饮食可能是AS发病的危险因素。

近年研究发现，AS患者与健康人的婴儿期喂养方式也存在差异。Montoya等[13]研究发现，AS患者母乳喂养的频率低于其健康的兄弟姐妹及对照组，这提示母乳喂养可能通过影响肠道微生物群，对降低AS的发病起到积极作用。

4、运动/机械应力：

生物力学压力和微损伤在ax-SpA中的发病机制是近年研究热点[14]，实验动物模型揭示了肌腱附着点压力和运动通过激活固有免疫和释放炎症因子促进附着点和关节的炎症及新骨形成的机制[15-16]，临床亦发现生物力学压力参与ax-SpA发病。Cambre等[15]为验证C57BL/6小鼠在不同机械负荷方案下胶原抗体诱导型关节炎的发展情况，采用尾部悬吊法模拟后肢去负荷及自主跑轮运动模拟机械应力，研究发现后肢去负荷可预防C57BL/6小鼠关节炎的发生，后肢去负荷小鼠的附着点炎评分较自主跑轮运动小鼠低，差异存在统计学意义；进一步研究发现，跑步可能通过诱导局部补体激活、阻碍调节性T细胞反馈回路促进关节炎的发生。

Gracey等[17]研究发现，机械应力触发附着点炎后，白介素-17A、白介素-22等细胞因子的产生与炎性细胞在附着点部位的大量聚集可进一步诱发免疫反应与病理性新骨形成，这提示机械应力是脊柱关节炎的环境触发因素，该发现进一步支持生物力学因素在AS发病中的作用。一项纳入124303例研究人群的前瞻性队列研究显示[18]，坚持参加体育锻炼（>80分钟/周）的人群发生AS的风险降低。上述研究证实适量运动可以降低AS的发病，如何把握运动量避免过度机械应力刺激，则需进一步研究。

二、环境因素

1、出生季节：

AS发病可能与出生季节有一定关联。Lee等[19]为探究出生月份对风湿免疫性疾病的影响，开展了一项全国性病例对照研究，发现韩国AS患者出生在冬季更为普遍，差异有统计学意义，研究者推测AS发病可能与病原体、日晒、妊娠、婴儿早期食物摄入等季节性变化因素相关。Zhao等[5]通过病例对照研究发现，冬春季节出生的人群比夏秋季节出生的人群患AS的风险更大。由此可见，季节性因素与AS发病的关系有待进一步研究。

2、居住环境：

回顾性调查发现，半数以上AS患者曾在潮湿环境中生活或工作，说明居住工作环境对AS发病有影响。张立等[20]采用单纯病例研究方法纳入125例AS患者，发现居住于噪声环境因素与杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）基因中的KIR3DL1基因rs1049150位点存在正向交互效应，即人群居住于噪声环境时起到效应修饰作用，增加AS发病风险。Li等[21]研究发现生活在高贫困指数社区的人群患自身免疫性疾病的几率，高于生活在低贫困指数社区的人群，其中在高贫困指数社区患AS的风险更高，这可能与生活在高贫困指数社区的心理压力较大、吸烟较多及体育活动较少等因素有关。该研究存在较多混杂因素，包括吸烟和饮食习惯等个人因素，仍需更科学规范的研究予以解释。

3、家庭关系：

研究表明许多炎症相关疾病、自身免疫性疾病和慢性疼痛疾病，均与儿童时期家庭关系中的心理创伤有关[22]。动物研究已证实早期生活的不良经历，可能导致免疫学发生相应的改变[23]。Coelho等[24]在系统评价中发现儿童期心理创伤会促使机体增强炎症反应，释放白介素-6、肿瘤坏死因子-α及C反应蛋白等炎症因子。Salihoglu等[25]为探究儿童期创伤与风湿性疾病的关系进行了一项病例对照研究，发现AS、类风湿性关节炎（RA）、结缔组织病等风湿性疾病患者的儿童期创伤问卷总分较对照组明显升高，差异有统计学意义，这说明儿童时期的精神创伤可能参与AS发病，其机制可能与儿童期精神创伤致神经内分泌免疫学异常，致成年后促炎表型出现有关。为明确上述发病机制，需对神经内分泌、遗传和流行病学因素进行多学科的研究和长期随访。

三、总结与展望

AS的发生与多种因素相关，其病因尚未完全阐明，目前认为主要以遗传因素为主导，加之生活方式及环境等多种因素共同导致。在AS的防治方面，目前医学尚属空缺；生活方式及环境因素作为可干预的AS发病主要危险因素，对本病的预防有着重要意义。

针对生活方式及环境因素进行干预，可延缓或预防RA已得到验证[26]，同样的情况亦可能适用于AS。目前已有开展患者和风湿科医生针对RA、ax-SpA的预防性干预的观点研究[27]，调查发现RA、ax-SpA风险人群愿意改变生活环境方式以降低疾病风险，然而仅有35%的风湿科医生向该风险人群提供干预建议，这提示临床医生在接诊时应重视此方面的问题。

近年出现AS相关表观遗传学的研究热点，揭示出环境通过“基因—环境”交互作用对AS发病产生了至关重要的影响。随着AS流行病学研究发展，将会有更多的危险因素被发现，加之表观遗传学技术的发展，AS确切的病因及机制有望日愈清晰。

综上所述，本文通过阐述生活方式及环境因素对AS发病的影响，旨在提高人们对AS疾病预防的认识，为AS病因学的防治提供可能的科学依据，为今后进一步探索AS防治的有效办法奠定基础，以达到“治未病”、降低社会医疗负担的目的。

本文作者为北京中医药大学研究生院吴娟、李月，中日友好医院中医风湿病科、免疫炎性疾病北京市重点实验室鄢泽然、孔维萍。

参考文献：

[1] Hwang MC, Ridley L, Reveille JD. Ankylosing spondylitis risk factors: A systematic literature review[J]. Clin Rheumatol, 2021, 40(8): 3079-3093.

[2] 强直性脊柱炎长期管理专家共识(2021年)[J]. 中国中西医结合杂志, 2021, 41(12): 1426-1434.

[3] Chung HY, Machado P, Van Der Heijde D, et al. Smokers in early axial spondyloarthritis have earlier disease onset, more disease activity, inflammation and damage, and poorer function and health-related quality of life: Results from the DESIR cohort[J]. Ann Rheum Dis, 2012, 71(6): 809-816.

[4] Meer E, Thrastardottir T, Wang X, et al. Risk factors for diagnosis of psoriatic arthritis, psoriasis, rheumatoid arthritis, and ankylosing spondylitis: A set of parallel case-control studies[J]. J Rheumatol, 2022, 49(1): 53-59.

[5] Zhao SS, Goodson NJ, Robertson S, et al. Smoking in spondyloarthritis: Unravelling the complexities[J]. Rheumatology (Oxford), 2020, 59(7): 1472-1481.

[6] Akar S, Kaplan YC, Ecemis S, et al. The role of smoking in the development and progression of structural damage in axial SpA patients: A systematic review and meta-analysis[J]. Eur J Rheumatol, 2018, 6(4): 184-192.

[7] Min HK, Lee J, Ju JH, et al. Alcohol consumption as a predictor of the progression of spinal structural damage in axial spondyloarthritis: data from the Catholic Axial Spondyloarthritis COhort (CASCO)[J]. Arthritis Res Ther, 2019, 21(1): 187.

[8] 葛锐, 潘发明, 夏果, 等. 强直性脊柱炎FcRL基因与环境暴露因素交互作用研究[J]. 中国卫生统计, 2011, 28(6): 617-619,622.

[9] Ge R, Pan F, Liao F, et al. Analysis on the interaction between IL-1F7 gene and environmental factors on patients with ankylosing spondylitis: A case-only study[J]. Mol Biol Rep, 2011, 38(4): 2281-2284.

[10] Cao G, Wang Q, Huang W, et al. Long-term consumption of caffeine-free high sucrose cola beverages aggravates the pathogenesis of EAE in mice[J]. Cell Discov, 2017, 3: 17020.

[11] Zhao L, Liu CH, Yu D. High-throughput screening of chemical libraries for modulators of gene promoter activity of HLA-B2705: Environmental pathogenesis and therapeutics of ankylosing spondylitis[J]. J Rheumatol, 2011, 38(6): 1061-1065.

[12] Rashid T, Wilson C, Ebringer A. Raised incidence of ankylosing spondylitis among Inuit populations could be due to high HLA-B27 association and starch consumption[J]. Rheumatol Int, 2015, 35(6): 945-951.

[13] Montoya J, Matta NB, Suchon P, et al. Patients with ankylosing spondylitis have been breast fed less often than healthy controls: A case-control retrospective study[J]. Ann Rheum Dis, 2016, 75(5): 879-882.

[14] Perrotta FM, Lories R, Lubrano E. To move or not to move: the paradoxical effect of physical exercise in axial spondyloarthritis[J]. RMD Open, 2021, 7(1): e001480.

[15] Cambre I, Gaublomme D, Schryvers N, et al. Running promotes chronicity of arthritis by local modulation of complement activators and impairing T regulatory feedback loops[J]. Ann Rheum Dis, 2019, 78(6): 787-795.

[16] Cambre I, Gaublomme D, Burssens A, et al. Mechanical strain determines the site-specific localization of inflammation and tissue damage in arthritis[J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 4613.

[17] Gracey E, Burssens A, Cambre I, et al. Tendon and ligament mechanical loading in the pathogenesis of inflammatory arthritis[J]. Nat Rev Rheumatol, 2020, 16(4): 193-207.

[18] Su JM, Cui LF, Yang WH, et al. Ideal physical activity in association with incident ankylosing spondylitis: A community-based, prospective cohort study[J]. Clin Exp Rheumatol, 2021, 39(1): 73-78.

[19] Lee J, Kim JH, Chung MK, et al. Effects of birth months on rheumatic diseases in South Korea: A nationwide case-control study[J]. Clin Exp Rheumatol, 2020, 38(3): 411-419.

[20] 张立, 潘发明, 葛锐, 等. 强直性脊柱炎KIR3DL1基因多态性及基因环境因素交互作用研究[J]. 安徽医科大学学报, 2011, 46(7): 669-671.

[21] Li X, Sundquist J, Hamano T, et al. Neighborhood deprivation and risks of autoimimune disorders: A national cohort study in Sweden[J]. Int J Environ Res Public Health, 2019, 16(20): 3798.

[22] Bayram K, Erol A. Childhood traumatic experiences, anxiety, and depression levels in fibromyalgia and rheumatoid arthritis[J]. Noro Psikiyatr Ars, 2014, 51(4): 344-349.

[23] Chida Y, Sudo N, Sonoda J, et al. Early-life psychological stress exacerbates adult mouse asthma via the hypothalamus-pituitary-adrenal axis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 175(4): 316-322.

[24] Coelho R, Viola TW, Walss-Bass C, et al. Childhood maltreatment and inflammatory markers: A systematic review[J]. Acta Psychiatr Scand, 2014, 129(3): 180-192.

[25] Salihoglu S, Dogan SC, Kavakci O. Effects of childhood psychological trauma on rheumatic diseases[J]. Eur J Rheumatol, 2019, 6(3): 126-129.

[26] Zaccardelli A, Friedlander HM, Ford JA, et al. Potential of lifestyle changes for reducing the risk of developing rheumatoid arthritis: Is an ounce of prevention worth a pound of cure?[J]. Clin Ther, 2019, 41(7): 1323-1345.

[27] Van Bosheemen L, Bolt JW, Ter Wee MM, et al. Patients’ and rheumatologists’ perceptions on preventive intervention in rheumatoid arthritis and axial spondyloarthritis[J]. Anthritis Res Ther, 2020, 22(1): 217.