黄烽：“放射学阴性中轴型脊柱关节炎”概念的出现与演变

最近国内外文献相继出现了放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）这一新的概念[1-4]，这一概念的提出是为了更加细分脊柱关节炎（SpA），以便更好地随访具有潜在进展性的患者，可以在患者出现X线可见的骶髂关节结构改变之前，即为识别中轴型脊柱关节炎（ax-SpA）提供依据。非放射学中轴型脊柱关节炎则是由强直性脊柱炎（AS）、脊柱关节病、中轴型脊柱关节炎逐渐演变而来。掌握这些不同阶段的诊断分类标准对于认识该疾病的演变过程、制订疾病的治疗策略、判断疾病程度及预后都具有重要意义[5]。本文旨对于此作出综述，并总结如下。

一、强直性脊柱炎的诊断分类标准

1961年国际医学科学组织协会在罗马召开研讨会，会上提出了第一套AS的诊断分类标准，即罗马标准。1966年再次在纽约召开研讨会，对罗马标准进行了修改，删除了2条临床标准（胸部疼痛、僵硬及虹膜炎），着重强调了无论是明确诊断的AS还是可能的AS都需要X线骶髂关节炎的证据，形成了改进的AS诊断分类标准，即纽约标准。之后大家逐渐发现AS的腰背痛与一些疾病（如机械性损伤）导致的慢性腰背痛有所不同，于是1977年Calin等专家提出了炎性腰背痛的诊断标准。1984年纽约标准进行了修订，形成了目前通用的AS诊断分类标准，即1984年修订的纽约标准[6-7]。

在1984年修订的纽约标准中（详见上图），必须要有X线骶髂关节炎的证据才能确诊AS。但在临床上骶髂关节一旦出现X线可见的骨质破坏，说明该疾病已经处于中晚期。同样，其临床标准中的“腰椎在前后和侧屈方向活动受限、胸廓活动度减少”这2条对于早期患者适用性较差。因此，对于早期的AS特别是未出现骶髂关节X线改变的患者，1984年修订的纽约标准显得不尽如人意[8-9]。

二、脊柱关节病的诊断分类标准

AS通常始于骶髂关节，而X线骶髂关节炎是AS诊断的一个最重要指标，也是1984年修订的纽约标准中最关键的指标。尽管20世纪70年代发现AS与HLA-B27密切相关，但只要没有X线骶髂关节炎，不管有无脊柱强直和外周关节炎，AS的临床诊断就不能成立。目前来看，学术界公认的AS这一概念已经不合时宜，因为X线只能识别晚期骶髂关节炎，其检测的是炎症导致的关节结构损伤而非炎症本身，显然1984年修订的纽约标准并未涵盖早期炎症疾病的情况。

有鉴于此，欧洲学术界在20世纪70~80年代就出现了“脊柱关节病”以及“血清阴性脊柱关节病”等概念，以识别临床上与类风湿性关节炎不同、具有AS的部分特征、但又未能满足1984年修订的纽约标准的患者。并且专家们尝试建立新的诊断指标和早期诊断标准，随后成立了欧洲脊柱关节病研究小组（ESSG），1990年发表的Amor标准和1991年发表的ESSG标准均是这个时代的产物[10]。这些标准尽管不是以临床诊断为目的，但对于鉴别非典型的或分类未定的脊柱关节病有一定的临床指导意义（详见下图）。

其中，1991年的ESSG标准着重于脊柱关节病的2个主要特征，即炎性腰背痛、非对称性的单侧关节炎，如果再加上其他1项条件就可以诊断为脊柱关节病。但随后Rudwaleit的研究提示，有炎性腰背痛并同时满足ESSG标准中其他1项条件的患者，最终确诊为脊柱关节病的可能性不超过51%。另一项随访研究结果与之类似，认为满足ESSG标准的患者5年后却只有46.6%确诊为脊柱关节病。而1990年的Amor标准可能要好些，一项西班牙的研究发现其5年随访符合率为76.5%。但Amor标准并没有对炎性腰背痛给予更好的定义，而炎性腰背痛恰恰是脊柱关节病非常重要的一个临床特点。

三、脊柱关节炎的诊断分类标准

以X线骶髂关节炎作为诊断AS的必须条件，已经明显不适用于对AS的早期诊断和治疗。对于X线未显示骶髂关节破坏的早期病例，并不表示其骶髂关节或其他脊柱关节部位不存在炎症。没有X线骶髂关节炎的早期患者与确诊为AS的患者相比，两者在病情活动程度、对疼痛的评价、对治疗的需求、对生活质量的影响方面均无明显差异。这些都提示对于中轴症状为主的脊柱关节病患者，有无骶髂关节放射学的改变只是同一种疾病处于不同阶段的表现，骶髂关节放射学的改变只能提示病情的慢性化及严重性。

2003年在欧洲AS专家的倡议下，以ESSG成员为基础邀请全球各国AS专家正式成立了脊柱关节病国际工作组（ASAS），并在2004年欧洲抗风湿联盟（EULAR）年会期间举行了首届ASAS研讨会，以开展国际临床协作研究和筛选临床评价方法和工具[11]。在2005年的EULAR年会上，脊柱关节病国际工作组（ASAS）将其名称正式修改为脊柱关节炎国际协作组（ASAS），并首次提出“脊柱关节炎（SpA）”这一新概念，以强调该组疾病的炎症特征和主要病变部位。ASAS除了推出一系列AS临床评价的指标和工具外，最重要的工作之一就是组织各会员开展多国、多中心的早期诊断标准的研究，并于2010年公布了ASAS推荐的中轴型脊柱关节炎（ax-SpA）诊断分类标准。

在2010年ASAS中轴型脊柱关节炎诊断分类标准中（详见上图），修订了1984年纽约标准所要求的X线骶髂关节炎这一放射学标准，只将其作为新标准中影像学骶髂关节炎指标的一部分而非必须条件。对于没有放射学骶髂关节炎的患者，核磁共振成像（MRI）所示骶髂关节炎症也是一个重要的参考指标，同时还结合了各项临床表现（如炎性腰背痛、关节炎、跟腱炎等）和实验室检查（HLA-B27、C反应蛋白），更有益于早期疾病的诊断[12]。

2011年ASAS接着发表了外周型脊柱关节炎诊断分类标准（详见上图），是否为SpA或非SpA的专家意见被用作评价这些标准的金标准。建立这些新标准的主要目的是为了引进核磁共振成像（MRI）评估，并改进目前可用标准的敏感性和特异性（如ESSG标准、Amor标准）。新的ASAS标准具有82.9%的敏感性和84%的特异性（相对于ESSC标准的70.7%和63.5%、Amor标准的69.4%和78.4%）。与ESSG标准、Amor标准相比，新的ASAS标准可以更明确区分中轴型和外周型SpA。

四、放射学阴性中轴型脊柱关节炎的由来

中轴型脊柱关节炎（ax-SpA）既涵盖了有X线骶髂关节炎、满足1984年修订的纽约标准的患者，也包括了仅有MRI急性骶髂关节炎、但没有X线骶髂关节炎、不能满足1984年修订的纽约标准的患者。2012年有专家就提出了放射学中轴型SpA，即有X线骶髂关节炎、满足1984年修订的纽约标准的中轴型SpA；以区别于放射学阴性中轴型SpA，即没有X线骶髂关节炎、不能满足1984年修订的纽约标准的中轴型SpA[13-15]。这些概念提出的目的是为了更加细化脊柱关节炎，以区分具有更同质的疾病群，有利于其病因和遗传学研究。

不过大家更关心的是，放射学阴性中轴型SpA是否就是早期AS？明确诊断的SpA患者中放射学阴性中轴型SpA的比例是多少？有数据显示，在新诊断的中轴型SpA患者中，放射学阴性中轴型SpA患者的比例预估为23~80%，这取决于症状持续时间、选择标准和其他参数，如MRI的可用性、阅片医师技术水平的高低。一些研究显示，在出现症状2~3年后，20~30%患者可能出现X线骶髂关节炎[16]。

在一项肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂治疗活动性中轴型SpA患者的临床研究中，患者症状持续时间≤3年（平均15.3个月），其中AS患者占12%，非放射学中轴型SpA患者占88%。在另一项TNF-α抑制剂的药物研究中，患者症状持续时间≤5年（平均2.8年），其中AS患者占51%，放射学阴性中轴型SpA患者占49%。还有一项关于柳氮磺吡啶的多中心对照研究中，药物试验纳入了症状持续时间<5年的放射学阴性中轴型SpA患者，其中约13%有X线骶髂关节炎并满足1984年修订的纽约标准，87%被确诊为放射学阴性中轴型SpA。

一项研究调查了329名中轴型SpA患者，其中97%有慢性炎性背痛病史，97%为HLA-B27阳性，所有研究对象的家庭成员都有明确的SpA家族史。根据2010年ASAS诊断分类标准，这些患者患有中轴型SpA的可能性>90%。进一步研究发现，在症状持续时间<10年的患者中有40%、症状持续时间为10~20年的患者中有70%、症状持续时间>20年的患者中有86%有X线骶髂关节炎（符合1984年修订的纽约标准）。以上结果很明显，X线骶髂关节炎的出现和患病时间密切相关。但这些数据也提示，10~15%的中轴型SpA患者可能永远不出现X线骶髂关节炎。以上这些来自不同研究的数据均表明，中轴型SpA是一种不同表现型的单一疾病，而放射学阴性中轴型SpA是一个有重要意义的患者群体，他们在整个中轴型SpA患者中的比例为20~80%[17-18]。

五、结语

综上所述，随着越来越多新兴科技在医学领域的应用，以及人类对AS这一古老疾病认识的不断提高，其临床诊断标准也在不断更新。从最初的主要依靠症状诊断，到目前借助于CT、MRI等影像学诊断，我们对该疾病早期诊断及治疗的水平大大提高，有效避免了疾病的进一步发展。在风湿性疾病的治疗领域，随着生物制剂治疗模式的开启，人们也在寻找其他的方法以改善患者的预后，防止致残并获得最终的缓解。这些方法包括疾病的早期检测、疾病的重新分类、疾病的早期组织病理学重新评价，以及新的影像技术的应用。未来随着生物标记鉴定的参与，疾病的预测也会成为一个研究目标。

本文作者为中国人民解放军总医院（301医院）风湿科黄烽、王刚。

参考文献：

[1] 邓小虎, 黄烽. 放射学阴性中轴型脊柱关节炎：临床实践中的疑问与解惑[J]. 中华内科杂志, 2013, 52(11): 907-909.

[2] 王炎焱, 赵征, 张江林, 等. 骶髂关节炎509例临床资料分析[J]. 中华内科杂志, 2013, 52(11): 924-927.

[3] Sieper J, Van Der Heijde D. Review: nonradiographic axial spondyloarthritis: new definition of an old disease[J]. Arthritis Rheum, 2013, 65(3): 543-551.

[4] 肖征宇, 曾庆馀. 对强直性脊柱炎和脊柱关节炎的认识[J]. 中华风湿病学杂志, 2013, 17(5): 289-292.

[5] Khan MA. Ankylosing spondylitis and related spondyloarthropathies: the dramatic advances in the past decade[J]. Rheumatology (Oxford), 2011, 50(4): 637-639.

[6] Moll JM, Wright V. New York clinical criteria for ankylosing spondylitis. A statistical evaluation[J]. Ann Rheum Dis, 1973, 32(4): 354-363.

[7] Moll JM, Haslock I, Macrae IF, et al. Associations between ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, Reiter’s disease, the intestinal arthropathies, and Behcet’s syndrome[J]. Medicine, 1974, 53(5): 343-364.

[8] Van Der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria[J]. Arthritis Rheum, 1984, 27(4): 361-368.

[9] Sieper J, Braun J, Rudwaleit M, et al. Ankylosing spondylitis: an overview[J]. Ann Rheum Dis, 2002, 61(Suppl 3): iii8-iii18.

[10] Braun J, Bollow M, Remlinger G, et al. Prevalence of spondylarthropathies in HLA-B27 positive and negative blood donors[J]. Arthritis Rheum, 1998, 41(1): 58-67.

[11] Rudwaleit M, Khan MA, Sieper J. The challenge of diagnosis and classification in early ankylosing spondylitis: do we need new criteria[J]. Arthritis Rheum, 2005, 52(4): 1000-1008.

[12] Sieper J, Rudwaleit M, Baraliakos X, et al. The assessment of spondyloarthritis international society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis[J]. Ann Rheum Dis, 2009, 68(Suppl 2): ii1-i44.

[13] Baeten D, Breban M, Lories R, et al. Are spondylarthritides related but distinct conditions or a single disease with a heterogeneous phenotype[J]. Arthritis Rheum, 2013, 65(1): 12-20.

[14] Robinson PC, Wordsworth BP, Reveille JD, et al. Axial spondyloarthritis: a new disease entity, not necessarily early ankylosing spondylitis[J]. Ann Rheum Dis, 2013, 72(2): 162-164.

[15] Van Tubergen A, Weber U. Diagnosis and classification in spondyloarthritis: identifying a chameleon[J]. Nat Rev Rheumatol, 2012, 8(5): 253-261.

[16] Gong Y, Zheng N, Chen SB, et al. Ten years’ experience with needle biopsy in the early diagnosis of sacroiliitis[J]. Arthritis Rheum, 2012, 64(5): 1399-1406.

[17] Ward MM, Learch TJ, Gensler LS, et al. Regional radiographic damage and functional limitations in patients with ankylosing spondylitis: differences in early and late disease[J]. Arthritis Care Res (Hoboken), 2013, 65(2): 257-265.

[18] Maksymowych WP. Spondyloarthritis in 2012: advances in pathogenesis through animal models and imaging[J]. Nat Rev Rheumatol, 2013, 9(2): 72-74.