膝关节腔内注射糖皮质激素的抗炎作用及其对软骨的损伤机制

骨关节炎是临床上最常见的引发关节疼痛的疾病。糖皮质激素具有强大的抗无菌性炎性反应的作用，所以患者在早期关节炎治疗时，采用膝关节腔内注射小剂量糖皮质激素药物，可在缓解疼痛方面取得良好的疗效，同时还避免了长期大剂量使用激素药物所产生的不良反应。然而随着糖皮质激素应用的增多，医务工作者发现多次注射后患者的关节疼痛虽有改善，但软骨出现破坏加重的现象。近年来，越来越多的证据表明糖皮质激素可损伤关节软骨[1]，这也引起了学者们对其损伤机制的深入探讨。笔者就目前国内外这一领域相关的研究做一概述。

一、关节软骨的结构与功能

关节软骨是构成关节骨端最表面的部分，大多数为透明软骨。正常关节软骨光滑，成蓝色，并有弹性，其弹性为20mm/m²，在运动时有减轻冲击、吸收震荡、分散应力、传导负荷的作用[2]。软骨的组织结构分为四层，从表层向深层分别为表层、过渡层、深层和钙化层。成人的表层细胞密度最大，越往深层细胞越少。软骨细胞是功能细胞，是特化的高分化细胞，能调节软骨基质的新陈代谢，软骨细胞接受由细胞外基质传导的电学、力学、物理化学信号，并产生应答调节细胞活动的代谢活动。

软骨组织含有大量的细胞外基质，细胞外基质主要由组织液和大分子构成，其中蛋白多糖占10~15%；胶原占15~20%，且绝大多数为II型胶原，占胶原总量的80~90%；非胶原蛋白占1~3%；水占65~75%。这些成分的功能分别为：蛋白多糖具有高度的亲水性，其与水组成凝胶样结构使软骨具有弹性，同时其内部分子结构所建立的压力膨胀系统有助于保持软骨的力学强度，如蛋白多糖减少，软骨的硬度也将降低，临床表现为软骨软化症；II型胶原的纤维细小而层叠地分布在蛋白多糖中，从而构成软骨结构的支架，使软骨具有抗张力的性能；非胶原蛋白是软骨机制的另一种成分，如锚定蛋白CII有助于细胞锚着在胶原纤维上，而肌腱蛋白和纤连蛋白则对软骨细胞和基质的相互作用产生影响，在炎性关节炎和骨关节炎中起重要的作用。

二、糖皮质激素的抗炎作用

糖皮质激素具有强大的抗炎作用，在炎性反应早期可减少水肿、渗出、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善 红、肿、热、痛等症状，在后期可抑制纤维母细胞和毛细血管的增生，延缓肉芽组织的生成，减轻瘢痕和粘连。但炎性反应也是机体的一种防御反应，炎性反应后期是组织修复的重要过程，因此糖皮质激素在抑制炎性反应与减轻症状的同时，也降低了机体的防御功能，增加了感染机会，且抑制创面修复。

糖皮质激素的抗炎作用主要在于：糖皮质激素进入细胞内，与GR-Hsp结合，同时Hsp被分离，糖皮质激素与GR复合体进入细胞核，与靶基因子启动序列的GRE结合，增加抗炎细胞因子基因转录，与nGRE结合，抑制致炎因子的基因转录，从而产生抗炎作用。

①诱导抗炎因子的合成：

诱导脂皮素的合成，抑制磷脂酶A2的活性而减少白三烯和前列腺素的生成；诱导ACE的合成，促进缓激肽的降解和增加血管紧张素II的生成；诱导炎性反应蛋白的合成，从而抑制炎症蛋白酶的生成；诱导IL-10的生成，抑制巨噬细胞分泌IL-1、IL-2、IL-8、TNF等致炎因子。

②抑制致炎因子的合成：

抑制ILs（IL-1、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-8）及TNF-α、GM-CSF的合成分泌；抑制吞噬细胞中的一氧化氮合成酶的活性，从而减少炎性因子一氧化氮的合成；基因水平上抑制ELAM-1和ICAM-1等黏附分子的表达；诱导炎性细胞的凋亡；收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放；抑制单核细胞、中性粒细胞和巨噬细胞向炎性反应部位的募集和吞噬功能。

三、糖皮质激素对软骨的损伤机制

1、抑制软骨细胞的增殖与促进凋亡：

刘昆鹏等2001年研究发现，小剂量糖皮质激素能使细胞内线粒体发生肿胀，或空泡样变性，继而影响ATP的合成代谢和钠钾泵的作用；而大剂量激素注射后则出现细胞核固缩，微绒毛结构和细胞器逐渐消失，这将使细胞增殖明显受到抑制。进一步研究还发现，激素作用后软骨增殖减少的原因是由于S期细胞比率减少，DNA合成受到抑制所致。

大剂量激素也能直接诱导软骨细胞凋亡。有学者[3]通过体外培养的软骨细胞实验证实，较高剂量的糖皮质激素能诱导软骨细胞的凋亡，并指出这种凋亡类似于细胞在应激状态下由线粒体介导凋亡信号传递或与其降解软骨细胞基质间接相关。线粒体不仅是细胞呼吸链和氧化磷酸化的中心，也是细胞程序性死亡的调控中心。在应激状态下，细胞色素C、线粒体凋亡蛋白、天门冬氨酸半胱氨酸蛋白酶前体、凋亡诱导因子及内切核酸酶G等细胞因子，可被释放入胞浆中介导凋亡过程。由于细胞有降解基质的功能，这间接破坏了软骨细胞的生存环境，也可能是增强了软骨细胞对凋亡因子的敏感性。

2、影响软骨基质的新陈代谢：

糖皮质激素可阻断基质金属蛋白酶的合成和激活，对软骨代谢有一定作用；若大剂量反复多次使用，则阻碍软骨修复过程，使蛋白多糖和透明质酸合成下降[4]。软骨细胞所分泌的胞外基质是维持软骨生物学功能的重要物质，有学者[5]发现关节腔内注射糖皮质激素后会影响软骨的合成代谢，实际之中蛋白质多糖含量持续下降，导致软骨强度减弱，易发生损害。一些学者[6]应用粗面内质网的方法研究激素对软骨代谢的影响，结果发现软骨表层、移行层和放射层中均有粗面内质网的减少，同时伴有胞内未代谢的糖原增加。高尔基复合体和粗面内质网是介导蛋白多糖合成的重要细胞器，这间接证实了激素能影响蛋白多糖的合成。激素也能影响胶原的合成，基质合成抑制的主要表现为显微镜下软骨形态发生改变并产生了裂隙，软骨的强度下降，易发生损害，修复受阻。

3、破坏软骨下骨的生物学环境：

激素在体内长期蓄积造成血液粘稠度增加、血脂增高、脂肪栓塞，造成骨的微细血管阻塞、缺血、骨质合成减少、钙吸收障碍、骨质疏松及微骨折，造成软骨下骨的生物学环境发生改变，间接引起软骨细胞坏死。有学者[7]认为长期大量使用糖皮质激素引起体内高脂血症，脂肪分解，血中游离脂肪酸增多，从而使血管内皮受到损伤，胶原暴露，激活内源性凝血途径，使软骨下骨微血栓形成，这将引起软骨缺血缺氧和代谢障碍。有学者[8]证实，应用复方倍他米松后，软骨下骨出现了明显的骨质疏松、骨小梁破坏和微骨折，从而使软骨的力学环境遭到破坏，这也间接促使了软骨的损伤。此外，糖皮质激素的止痛作用，使疼痛减轻或消失，可导致膝关节的过度使用而加重软骨损伤。

四、糖皮质激素可增加关节的感染机会

糖皮质激素还有免疫抑制作用，抑制巨噬细胞对抗原的吞噬与处理，促进淋巴细胞的破坏和解体，使其移出血管而减少血液循环中的淋巴细胞数量。糖皮质激素小剂量应用时主要抑制细胞免疫，大剂量应用时抑制浆细胞和抗体生成而抑制体液免疫功能。有学者[9]认为，在关节置换术前应用激素关节腔内注射，可能增加感染机会。

五、合理使用糖皮质激素关节腔内注射

毛兵尧[10]建议，同一关节使用糖皮质激素关节腔内注射，每年≤3次，两次间隔≥2个月。因局部用药也可产生全身不良反应，所以若需同时注射多个关节，应调整剂量与治疗方案，否则易引起“皮质醇关节病”。还需注意的是，在创伤性出血或有可疑感染的情况下，应避免使用激素治疗。即便是小剂量激素，长期使用也可能引起某些不良反应，所以应该合理应用，同时向患者做好解释工作。

六、小结

总之，医师们应了解膝关节腔内注射糖皮质激素对软骨的影响和安全性。在膝关节腔内注射糖皮质激素前，尽量采取其他的非手术治疗方法。向患者做好健康教育，让患者理解骨关节炎的自然病程，意识到简单的活动和生活方式的调整即可改善他们的症状。要鼓励患者减肥，有研究显示如10年中体质量减少5公斤可使症状性膝关节骨关节炎发生率降低50%。应用软骨保护药物，葡糖胺和硫酸软骨素的疗效得到了广泛的认可。Reginste[11]的一项历时3年的研究发现，口服1500毫克葡糖胺的患者无骨节间隙的丢失，且症状获得改善，而对照组平均有0.3毫米的关节间隙丢失，而临床症状加重。对于不得不选择关节腔内注射激素治疗时，应采用小剂量、长间隔的注射原则。

本文作者为河北省涞源县医院骨科董爱军。

参考文献：

[1] 崔永峰, 袁浩, 韩凤岳, 等. 激素性和酒精性股骨头坏死组织形态学的比较研究[J]. 中国骨与关节损伤杂志, 2008, 23(12): 972-974.

[2] 王亦璁. 骨与关节损伤[M]. 第4版. 北京: 人民卫生出版社, 2007: 384-385.

[3] 刘宁. 糖皮质激素损伤关节软骨的相关研究进展[J]. 中国骨与关节损伤杂志, 2013, 18(1): 62-65.

[4] 毛宾尧. 现代膝关节外科学[M]. 第2版. 北京: 科学出版社, 2009: 433-459.

[5] 朱台航. 糖皮质激素膝关节内注射治疗骨性关节炎对软骨生物标记物的影响[D]. 温州: 温州医学院, 2011.

[6] 梅林, 刘勇刚, 冯怀玉. 颞下颌关节关节腔内糖皮质激素注射对关节局部与全身影响的实验学研究[J]. 口腔医学研究, 2003, 19(1): 56-59.

[7] 郝玉彬. 高效价糖皮质激素治疗膝骨性关节炎的临床研究[J]. 天津: 天津医科大学, 2013.

[8] 赵雪梅, 李洪斌, 肖镇. 透明质酸联合倍他米松关节腔内注射治疗膝骨关节炎的研究[J]. 内蒙古医学杂志, 2011, 43(12): 1422-1424.

[9] 周勇刚, 王岩, 主译. 人工髋膝关节置换[M]. 第3版. 北京: 人民军医出版社, 2009: 188-192.

[10] 毛宾尧. 现代膝关节外科学[M]. 第2版. 北京: 科学出版社, 2009: 433-459.

[11] 胡新永, 吕原, 杨华清, 等. 糖皮质激素对膝关节周围成骨细胞一氧化氮合酶和骨重建的影响[J]. 中华损伤与修复杂志(电子版), 2008, 3(4): 439-444.