基于胃肠道和心血管风险评估门诊患者使用依托考昔的合理性

通过首都医科大学附属北京积水潭医院信息系统，调取2023年1月1日~2023年12月31日门诊处方中含有依托考昔的患者信息，统计患者的胃肠道及心血管危险因素；并结合药品说明书及指南，评估依托考昔使用的合理性。结果显示，本研究共收集645例次患者开具依托考昔片，涉及607例患者，其中男性272例，女性335例，年龄19~90岁。在607例患者中，存在消化道或心血管危险因素592例（97.53%），存在消化道危险因素586例（96.54%），存在心血管危险因素90例（14.83%）；涉及禁忌证用药27例（4.44%）；消化道风险分层中，低危22例（3.63%），中危570例（93.90%），高危15例（2.47%）；有心血管病史35例（5.77%）；应用依托考昔同时联合使用质子泵抑制剂17例（2.80%）。由此可见，我院门诊使用依托考昔存在不合理情况，可能存在风险，值得临床关注。

正文

非甾体类抗炎药（NSAIDs）是不含糖皮质激素而具有抗炎、镇痛、解热作用的药物之一，临床适应证包括骨关节炎、术后镇痛、强直性脊柱炎、牙痛、急性上呼吸道感染的解热和镇痛等。根据文献[1]报道NSAIDs占每年处方量的5%~10%，加拿大约25%的人群会短期使用，约4%的人群可能会长期使用（≥6个月）[2]，丹麦15%的人群每年至少服用1次非阿司匹林类NSAIDs[3]。首都医科大学附属北京积水潭医院是一家以骨科为优势学科的综合医院，NSAIDs类药物使用广泛。

然而，使用NSAIDs可能会导致消化道、心血管系统、肾脏、肝脏等不良反应。据报道，25%以上NSAIDs长期使用者可并发消化性溃疡，2%~4%可并发出血或穿孔，胃肠道相关并发症每年可导致美国10多万人住院及（0.7~1）万人死亡[4]。同时，NSAIDs的使用也与心血管事件的增加有关，包括导致水肿、血压升高、心力衰竭加重、心肌缺血和脑卒中发生率增加等[5]。相关不良反应的发生不仅危害患者健康，增加病死率，且大幅增加了医疗费用。一项对加拿大省级医疗保险数据库的分析发现，在NSAIDs治疗上每花费1美元，就会额外花费0.73美元用于治疗其不良反应[6]。因此，提高NSAIDs类药物的合理使用，规避相关风险，值得临床关注。

但目前我国针对NSAIDs类药物不良反应的研究主要为发生机制的探讨或处方合理性的分析[7,8,9]，少有基于患者疾病风险的用药合理性评估。依托考昔在首都医科大学附属北京积水潭医院门诊广泛使用，是常用的选择性细胞环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，可以选择性抑制引起关节疼痛和炎症的COX-2，同时不干扰细胞环氧合酶-1（COX-1）保护胃和肠道内膜免受溃疡的作用，相比非选择性NSAIDs（nsNSAIDs）可以减少胃肠道不良反应的风险，具有一定优势。综上，本文基于患者的胃肠道（GI）和心血管（CV）风险，评估依托考昔在首都医科大学附属北京积水潭医院门诊患者中使用的合理性。

一、资料与方法

1、一般资料：

从首都医科大学附属北京积水潭医院的医院信息系统（HIS）调取2023年1月1日~2023年12月31日门诊处方含依托考昔患者的相关信息，包括患者性别、年龄、就诊科室、近1年的就诊记录中所包含的全部诊断信息、是否应用阿司匹林肠溶片及质子泵抑制剂（PPI）等。调取2024年1月1日~2024年12月10日上述全部患者的就诊记录，收集患者的消化科、心血管内科及急诊科就诊记录，记录患者消化道及心血管转归情况。

2、方法：

根据依托考昔药品说明书及相关指南[10,11,12]，评估药品使用的合理性，主要包括是否存在禁忌证用药，以及患者存在的其他胃肠道及心血管危险因素。

依托考昔禁忌证包括：有活动性消化道溃疡/出血或既往曾复发溃疡/出血，充血性心力衰竭（纽约心脏病学会心功能分级II~IV），确诊的缺血性心脏病，外周动脉疾病和/或脑血管病。

依托考昔其他胃肠道危险因素包括：幽门螺杆菌（Hp）感染、年龄>65岁、既往溃疡病史、大剂量NSAIDs治疗（一般定义为处方推荐的最大剂量）、多种药物联合治疗（同时使用低剂量阿司匹林、糖皮质激素或抗凝剂）以及合并疾病（肾病）。根据以上危险因素评估患者的胃肠道危险分层：①低危：无危险因素。②中危（1~2个危险因素）：年龄>65岁；高剂量NSAIDs治疗；既往非复合型溃疡史；同时服用阿司匹林（包含低剂量）和/或糖皮质激素，或抗凝剂。③高危：既往复合型溃疡史，尤其近期有溃疡史，多个（>2个）危险因素。

依托考昔其他心血管危险因素包括：高血压病、糖尿病、高脂血症、慢性肾脏病3/4期、吸烟以及肥胖。为简化心血管风险评估流程，未使用心血管疾病总体风险评估[11]，而是根据患者是否服用阿司匹林肠溶片或是否患有缺血性心脑及外周血管疾病来界定患者为心血管疾病高/低风险。

综合以上信息，用Excel记录统计患者相关危险因素。结合患者的胃肠道风险和心血管风险，根据表1[13]，由2名药师独立对患者应用依托考昔的合理性进行评价，若2名药师的评价存在分歧，由第3名药师再次进行合理性评价，得到最终结果。

二、结果

1、一般情况：

共收集645例次患者开具依托考昔片，涉及607例患者，其中男性272例，女性335例，年龄19~90岁。患者用药主要诊断包括关节痛等骨关节炎相关580例（95.55%）、痛风性关节炎19例（3.13%）、骨关节炎合并痛风性关节炎8例（1.32%）。患者就诊科室包括创伤骨科、脊柱外科、矫形骨科、骨质疏松门诊、全科、心内科等17个临床科室。

2、患者的胃肠道及心血管危险因素分布情况：

在607例患者中，存在胃肠道或心血管危险因素592例（97.53%），存在胃肠道危险因素586例（96.54%），存在心血管危险因素90例（14.83%）。

涉及禁忌证用药共27例（4.44%），诊断冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）、缺血性脑血管病、缺血性外周动脉疾病的患者分别为21例、7例、1例，其中2例患者同时诊断冠心病及缺血性脑血管病。

除禁忌证外，胃肠道危险因素中Hp感染6例（0.99%），年龄>65岁163例（26.85%），既往溃疡史4例（0.66%），服用大剂量NSAIDs 582例（95.88%），多种药物联合治疗24例（3.96%）（同时服用阿司匹林肠溶片17例，同时服用糖皮质激素5例，同时服用抗凝剂4例，其中2例患者同时服用阿司匹林肠溶片及糖皮质激素），肾病5例（0.82%）。

心血管危险因素中，高血压病62例（10.21%），高脂血症46例（7.58%），糖尿病34例（5.60%），心力衰竭4例（0.66%）。

有患者同时存在多个危险因素，其中存在1个、2个、3个胃肠道危险因素的患者分别为408例、160例、18例，存在1个、2个、3个、4个心血管危险因素的患者分别为39例（6.43%）、30例（4.94%）、12例（1.98%）、9例（1.48%）。

3、患者的胃肠道及心血管风险分层情况及根据风险分层的药物使用合理性评价：

根据患者的胃肠道风险分层标准，607例患者中，涉及低危22例（3.63%）、中危570例（93.90%）、高危15例（2.47%）。根据患者的心血管风险评估标准，无心血管病史572例（94.23%）、有心血管病史35例（5.77%）。患者的胃肠道及心血管风险分层情况及应用依托考昔是否联合PPI详见表2。

由表2可知，无论患者胃肠道风险情况如何，在应用依托考昔时，同时应用PPI的患者较少，共17例（2.80%）。

根据表1，低/中胃肠道风险无心血管风险患者推荐单独使用COX-2抑制剂，无需联合使用PPI，共有10例患者联合使用COX-2抑制剂+PPI。回顾10例患者病史，均诊断反流性食管炎，故患者可能因为基础疾病而应用PPI，判定应用PPI合理。

中胃肠道风险有心血管病史患者推荐应用萘普生+PPI或萘普生+米索前列醇，但我院无萘普生，限制了临床使用。根据表1建议，有心血管病史患者应限制COX-2抑制剂的使用，故可根据患者胃肠道及心血管风险的具体情况，谨慎使用COX-2抑制剂或其他与阿司匹林相互作用小的nsNSAIDs+PPI的方案或其他替代治疗。

高胃肠道风险无心血管病史患者推荐应用COX-2抑制剂+PPI，本研究中2例患者均未联合应用PPI，判定不合理。13例高胃肠道风险有心血管病史患者，应避免应用所有非阿司匹林COX抑制剂，建议替代治疗，判定不合理。

4、患者使用依托考昔后的胃肠道及心血管转归情况：

查询2024年1月1日~2024年12月10日全部患者的胃肠道及心血管转归情况，存在禁忌证用药的患者27例均为门诊就诊，常规复诊开药，未见到不良转归，无再次住院。存在多个危险因素的患者中，有3个胃肠道危险因素的患者中，1例患者反复因腹痛、上腹不适就诊消化科，给予胃镜检查及对症治疗，后续因腰痛伴双膝关节疼痛服用艾瑞昔布（和依托考昔同类）；有2个胃肠道危险因素的患者中，3例患者因上腹不适就诊消化科，给予胃镜检查及对症治疗，其中2例患者未再服用NSAIDs类药物，1例患者更改为外用NSAIDs贴剂；有3个心血管风险因素患者中，1例患者因房性期前收缩入住心内科，后续未再服用NSAIDs类药物。其余患者未见相关就诊记录。

三、讨论

本研究结果提示，在应用依托考昔的患者中，大部分有较高的胃肠道风险或心血管风险，96.37%的患者为胃肠道中风险及高风险，5.77%的患者有心血管病史，多个患者同时存在多个胃肠道和/或心血管危险因素，4.44%的患者存在禁忌证用药。调取后续1年期间患者的就诊记录显示，4例患者反复因上腹不适就诊消化科，1例患者因房性期前收缩入住心内科。提示基于患者的胃肠道和心血管风险，依托考昔在我院门诊存在不合理使用情况，可能存在用药风险，值得临床关注。

选择性COX-2抑制剂可影响血栓素A2（TXA2）和前列腺素I2（PGI2）的平衡，PGI2具有调节血小板活性、抑制血小板聚集的作用，通过环磷酸腺苷（cAMP）途径产生血管舒张效应，发挥一定的抗血栓作用，影响促血栓和抗血栓之间的平衡。选择性COX-2抑制剂可减少血管内皮细胞产生的PGI2，因其不具备COX-1抑制剂的血小板抑制作用，因此更有利于产生TXA2，从而导致血栓发生率增高[14]。关于COX-2抑制剂心血管风险的大部分研究也都聚焦于其使患者血栓栓塞风险的增加上，如心肌梗死的发生，很少关注心脏传导问题的潜在风险。但目前已有一些证据表明，NSAIDs的使用与各种心律失常之间存在关联。一些研究表明，NSAIDs的使用可能会增加心房颤动[15,16,17]。本研究中，1例82岁女性患有冠心病、高血压病和糖尿病，因房性期前收缩入住心内科，值得临床关注。

多个试验和荟萃分析表明，对于中度胃肠道风险患者，nsNSAIDs抑制剂+PPI或选择性COX-2抑制剂单用，都能减少溃疡并发症的发生率，且差别无统计学意义[13]。也有研究表明，塞来昔布联合埃索美拉唑（0）与单用塞来昔布（8.9%）的患者相比，联合PPI组诱导的溃疡再出血发生率降低[18]。因此对于高胃肠道风险无心血管病史患者，推荐COX-2抑制剂+PPI。萘普生的心血管毒性比其他nsNSAIDs抑制剂和选择性COX-2抑制剂小，可能因其具有较长的半衰期并抑制血小板有关。因此对于心血管风险增加的患者，萘普生被普遍提倡作为一线的NSAIDs治疗药物。我院无此品种，限制了临床使用。但对于心血管风险增加的患者，可能会服用阿司匹林肠溶片作为心血管疾病的一级预防或二级预防；而阿司匹林与萘普生合用存在严重的不良反应，临床药物信息数据库列入D级，认为合用能减弱阿司匹林的心血管预防作用，增加NSAIDs的毒副作用。因此根据患者的具体情况，选择性COX-2抑制剂或其他与阿司匹林相互作用小的nsNSAIDs抑制剂+PPI可能可以作为萘普生的替代药物治疗方案，或选择其他替代方案。

中国骨关节炎诊疗指南（2021年版）指出[19]，推荐使用局部外用NSAIDs作为膝关节骨关节炎疼痛的一线治疗药物，尤其适用于合并胃肠疾病、心血管疾病或身体虚弱的患者。2016欧洲心脏病学会非阿司匹林类NSAIDs的心血管安全性建议[20]，应先确认患者口服NSAIDs的必要性，然后依据患者是否存在心血管风险或胃肠道危险因素，选择不同的NSAIDs。另外，在本研究纳入患者中，服用大剂量NSAIDs占比较高（95.88%），可能和我院剂型有关。根据药品说明书，依托考昔用于治疗骨关节炎，推荐最大剂量每日不超过60mg，我院常规剂型为60mg/片，可能会影响医生处方行为，可通过改变药品规格或增强医师培训等方式降低患者用药风险。

本研究存在一定的局限性，如本研究只调取后续1年的就诊记录，统计患者发生心血管或胃肠道不良事件，结果显示发生率并不高，可能与随访期比较短或患者可能外院就诊相关。在后续研究中，可通过延长随访时间、通过电话等多途径随访患者的方式保证数据的连续性和准确性。

总之，在临床用药过程中，医生应注意评估药物适应证，识别高风险患者，做好问诊，了解患者的既往疾病史，选择适当的策略来预防及规避消化性溃疡及心血管风险。同时，NSAIDs应始终以最低的有效剂量和最短的治疗时间使用。对于需要长期使用NSAIDs治疗的患者，药物的选择和胃保护策略的需要，应通过对心血管和胃肠道风险的全面评估来确定。

本文作者为首都医科大学附属北京积水潭医院药学部韩爽、杨烁、武丹威、陈宁、张威。

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