非甾体抗炎药致胃黏膜损伤的防治：胃黏膜保护还是抑酸？

非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制环氧化酶活性，减少前列腺素合成来发挥其解热、镇痛和抗炎作用，临床上多间断“按需”对症使用。有研究显示，应用NSAIDs可频繁引发胃黏膜损伤，而防治这种黏膜损伤是以胃黏膜保护为主，还是以抑制胃酸分泌为主，目前尚存在争论。本文对这两种不同观点作出综述，以供临床讨论和参考。

一、NSAIDs致胃黏膜损伤的现状分析

NSAIDs是目前世界上应用较频繁的药物之一，有报道显示65岁以上老年人群每日使用NSAIDs的比例超过1/3，每周使用1次的比例超过70%[1-2]。NSAIDs是用于多种疾病的抗炎、镇痛、退热及抗血栓治疗的首选药物，胃黏膜损伤是其临床上最常见的并发症[3-4]。35~60%长期使用NSAIDs的患者中，胃、十二指肠糜烂或消化性溃疡的发生率为15~30%，其中少于1%的患者出现出血或穿孔，小剂量阿司匹林也会诱发上消化道出血[3,5]。NSAIDs引起胃黏膜损伤的高危因素包括既往有溃疡病史、高龄、长期或大剂量服用NSAIDs、同时服用2种以上NSAIDs、与华法林及其它抗凝药物联用、与肾上腺皮质激素联用、患心血管系统疾病、幽门螺杆菌感染等[4]。

二、NSAIDs相关性胃黏膜损伤的致病机制

通常认为，NSAIDs相关性胃黏膜损伤包括胃黏膜对H⁺的通透性增加、糜烂至溃疡等一系列病变过程。NSAIDs相关性胃黏膜损伤的致病机制涉及“局部接触”和“吸收后”两个方面。在中性环境中，NSAIDs转为离子化形式，滞留于上皮细胞层，导致局部接触性损伤，其危害性相对较小；但在酸性条件下，NSAIDs是非离子化的，可被胃黏膜吸收，吸收后的NSAIDs以非选择性或选择性方式抑制胃黏膜的环氧化酶（COX），当结构型的COX-1受抑制，对胃黏膜具有保护作用的前列腺素（PG）等合成减少，使细胞保护作用减弱，从而导致胃黏膜损伤，这种吸收后导致的胃黏膜损伤，其危害甚大，因此即使NSAIDs肠溶片也无益于胃黏膜的保护[2]。

三、NSAIDs相关性胃黏膜损伤的防治原则

目前用于防治NSAIDs相关性胃黏膜损伤的药物，主要包括前列腺素、替普瑞酮等胃黏膜保护剂，以及铝碳酸镁、质子泵抑制剂（PPI）等抑制胃酸分泌药物。近年来的研究表明，补充前列腺素类药物可以减轻胃黏膜损伤并加速修复，其治疗胃溃疡的效果较好，但对十二指肠黏膜损伤的修复效果不明显[2,4]。目前临床共识是NSAIDs联合奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑等PPI类药物治疗，可显著降低单用NSAIDs的胃溃疡发生率。现阶段PPI类药物已被美国FDA批准用于预防NSAIDs引起的胃黏膜损伤；同样出于抑酸的原理，循证医学研究却不支持使用雷尼替丁、法莫替丁等H₂受体拮抗剂；此外各种弱碱胃黏膜保护剂亦未被推荐用于NSAIDs相关性胃黏膜损伤的预防。

四、胃黏膜保护剂防治胃黏膜损伤的效果

1、前列腺素：

1971年始有报道显示阿司匹林及其他NSAIDs可阻滞前列腺素的合成及释放，从而引起胃黏膜损伤。之后关于前列腺素在胃黏膜防御机制方面的研究越来越多，其保护胃黏膜的机制包括：①减少H⁺逆向弥散，保护胃黏膜屏障；②刺激胃黏膜表面活性磷脂的分泌，增加胃黏膜表面的黏液厚度，增强对损伤刺激的修复功能；③刺激胃黏膜基底细胞向表面移行，促进胃黏膜上皮细胞再生；④增加胃黏膜血流量；⑤抑制肥大细胞脱颗粒，稳定溶酶体膜；⑥刺激多种生长因子产生，从而促进组织修复。近年发现前列腺素类药物还能与细胞膜上的特异性受体结合，阻断胃酸的分泌。目前部分研究认为前列腺素类药物对胃黏膜的保护作用要优于H₂受体拮抗剂，在非NSAIDs所致溃疡或应激性溃疡的保护方面同PPI类药物的效果相似[2,6-7]。

米索前列醇作为前列腺素类似物，可以显著降低NSAIDs相关性胃十二指肠溃疡的发生率，其防治效果与使用剂量呈正相关（400~800μg/日）[8]。但在有严重出血倾向的高风险患者中，前列腺素类药物的防治效果并不明显。临床上接受NSAIDs治疗的患者中仅有2%联合米索前列醇治疗，因为米索前列醇常引起腹痛、腹泻等消化道不良反应，水样便发生率为4%，烂便或水泻发生率为13%，还可增加子宫收缩频度导致出血和流产，因此孕妇忌用。基于上述原因，前列腺素类药物并不被作为预防胃黏膜损伤的一线药物。

2、替普瑞酮：

前述COX是前列腺素合成的关键酶；而前列腺素则是胃部炎症的强抑制剂，可以保护胃黏膜。NSAIDs对COX的抑制可解释NSAIDs相关性胃黏膜损伤，但越来越多的证据亦表明前列腺素水平的降低程度同胃黏膜损伤程度并不平衡。有学者发现NSAIDs相关性胃黏膜损伤均伴有细胞膜通透性增加，从而导致胃黏膜细胞坏死或凋亡，而替普瑞酮则可显著提高细胞膜的稳定性。作为一种萜烯类衍生物，替普瑞酮能激活葡萄糖胺合成酶，进而加速胃黏膜及胃黏液层中的高分子糖蛋白合成，并能增加胃黏膜疏水层磷脂含量，提高胃黏液中的重碳酸盐，增加胃黏液层的疏水性[9]。替普瑞酮还能促进内源性前列腺素的合成，改善胃黏膜血流量，促进胃黏膜再生功能，从而提高胃黏膜的防御能力及组织修复能力，并对胃黏膜损伤有显著的抑制作用。

此外，替普瑞酮能明显增加氨基己糖含量，加速胃溃疡白色瘢痕期的形成，提高溃疡的愈合质量[10]。由于替普瑞酮可改善氢化可的松诱发溃疡中胃黏膜增生区细胞增生能力的降低，维持胃黏膜增生细胞区的平衡，故可促进胃黏膜损伤的治愈。另有研究显示，替普瑞酮可通过诱导热休克蛋白HSP70的表达，进而发挥胃黏膜保护作用[11]。替普瑞酮的临床不良反应少见，主要为便秘、腹泻、呕吐、口渴、腹痛、腹胀，偶见肝功能障碍与黄疸。我们认为替普瑞酮是防治NSAIDs相关性胃黏膜损伤的有效、安全药物之一。

五、抑制胃酸分泌药物防治胃黏膜损伤的效果

1、铝碳酸镁：

铝碳酸镁是近年研制的一种防治胃黏膜损伤药物，其活性成分按层状晶格结构排列，具有特殊层状网络结构，对胃黏膜屏障具有重要的细胞保护作用。其保护胃黏膜的机制包括：①促进碳酸氢盐的分泌，增强胃黏膜屏障功能；②促进前列腺素合成和上皮生长因子释放，加强胃黏膜防御功能；③改善胃黏膜血流量；④网络结构有可逆性结合胆酸的作用，能抵御胆汁对胃黏膜的损伤，且不影响胆汁酸的肠肝循环；⑤吸附胃蛋白酶、溶血卵磷脂等有害物质，抑制其破坏作用；⑥兼有抗酸作用，能控制胃酸分泌，保证胃内最适酸碱度，维持胃内的生理环境[12-13]。此外有实验表明铝碳酸镁能通过对幽门螺杆菌分泌空泡毒素相关蛋白A的抑制作用，间接抑制幽门螺杆菌的繁殖。但铝碳酸镁可导致大便变软呈糊状和大便次数增多，长期服用可导致血清电解质变化，干扰四环素类抗生素吸收。

2、质子泵抑制剂（PPI）：

有研究表明，NSAIDs所致的胃黏膜损伤是呈胃内酸碱度依赖性的。在胃内pH值<4的环境下，NSAIDs对胃黏膜的损伤作用加强；而幽门螺杆菌感染则可增加基础胃酸分泌以及胃泌素刺激后的胃酸分泌[14]。NSAIDs可在胃腔内形成大量的H⁺，与胃黏液层中的碳酸氢盐作用产生CO₂，削弱黏液HCO₃⁻对胃黏膜的保护屏障。而PPI类药物可迅速使胃内pH值提高至6~7，并且应用2~3日后仍能使胃内pH值保持在6~7的稳定范围。PPI类药物静脉滴注优于注射或单次快速静脉注射，有研究显示持续静脉滴注PPI类药物对预防消化性溃疡再出血有显著作用。

对于NSAIDs相关性溃疡的处理，奥美拉唑、兰索拉唑均优于前列腺素；从防治效果分析，PPI类药物是最佳选择[15]。目前，大多数研究报道支持PPI类药物预防胃黏膜损伤效果显著[16]。且有研究表明在服用NSAIDs患者中，使用相同剂量PPI类药物的总时间超过80%者与低于20%者相比，发生NSAIDs相关性上消化道事件的危险系数可由3.0（95%可信区间2.6~3.7）降至1.1（95%可信区间1.0~1.3），这说明PPI类药物的保护效果与其使用时间相关[17]。由于PPI类药物对胃酸分泌的抑制大多可导致血浆胃泌素水平中度升高，研究者担心这可能会与胃肿瘤有关；然而目前尚无证据显示应用PPI类药物的患者发生胃癌的危险性增加。

六、综合观点

综上所述，目前对NSAIDs相关性胃黏膜损伤的预防，首先应确定高危患者（曾有消化性溃疡并出血史），对这类高危患者应重点预防。对于已有溃疡及出血者能停用NSAIDs应尽量停用，不能停用者则可应用选择性COX-2抑制剂，同时加用PPI类药物治疗；而对于无严重心血管、脑部或肾脏缺血性疾病的患者，选择性COX-2抑制剂尤其适用，但不建议长期使用[3,18-19]。

此外，因为幽门螺杆菌感染为胃黏膜屏障损伤因素，与NSAIDs有协同作用，可明显削弱PPI类药物的预防效果。因此，对于正在使用NSAIDs或计划使用NSAIDs者，如查有幽门螺杆菌感染，必须予以根除幽门螺杆菌治疗[19,20-22]。作为一般的预防，胃黏膜保护剂及PPI类药物均有效果，可根据患者病情及经济情况选择；而溃疡患者两种药物合用，可明显提高溃疡的愈合质量[23]。

七、结语

随着NSAIDs的广泛应用，由此导致的胃黏膜损伤日益增多，因此防治NSAIDs相关性胃黏膜损伤十分重要。高危人群预防NSAIDs相关性胃黏膜损伤，PPI类药物已经得到肯定，但价格较昂贵，长期使用值得商榷；米索前列醇预防NSAIDs所致的胃黏膜损伤疗效确切，但不良反应大，有效剂量高，且价格较贵，对高危人群疗效不佳；替普瑞酮有利于NSAIDs所致胃黏膜损伤的修复，疗效确切，不良反应小，价格适中。

一旦发生NSAIDs相关性胃溃疡时，应立即停用NSAIDs，并予以正规抗溃疡治疗，可应用PPI类药物加用替普瑞酮，合并幽门螺杆菌感染者应同时予以根除幽门螺杆菌治疗。NSAIDs相关性胃黏膜损伤的防治，究竟是以胃黏膜保护为主，还是以抑制胃酸分泌为主？我们认为尚需要分别仅用胃黏膜保护剂或PPI类药物的前瞻性、多中心、双盲的对照研究证实。

本文作者为广东省广州市中山大学附属第三医院李建忠、李雷佳、曾利娴、吴斌。

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