强直性脊柱炎患者关节强直机制的临床研究

强直性脊柱炎（AS）是一种脊柱炎症，可导致不可逆性的脊柱运动功能失调，除了脊柱本身的炎症以外，患者也常常饱受疼痛与僵硬之苦。此前因材料缺乏，虽然Cruickshank等学者在标本上对AS患者的主要关节进行过组织学研究，取得较为全面的发现。但学界一直无法阐明AS导致关节强直的机制，亦无法了解AS患者骨赘形成的状况。

为了揭示AS患者发生骨性强直的机制，德国学者Bleil等对多名AS患者标本的关节突关节进行了组织病理学与组织形态学研究，其结果发表在Arthritis & Rheumatology杂志上。希望人们藉此能对AS导致关节强直的机制有进一步认识。

研究人员共对18名AS患者（男性15名、女性3名，平均年龄47.9岁，HLA-B27阳性率88%）进行多节段脊柱矫正手术，这18名AS患者在术前没有使用生物制剂；80%的患者术前曾用非甾体抗炎药；7%患者术前曾用改变病情的抗风湿药。在术中共获得23个关节突关节标本，并进行了组织形态学及组织病理学分析。

研究者同时还研究了9名骨性关节炎（OA）患者（男性1名，女性8名，平均手术年龄71.8岁）的14个关节突关节，还用10具未患有风湿病患者（男性4具、女性6具，平均年龄68.9岁）的尸体标本上的13个关节突关节作对照。术中摘除关节突关节后，先将其浸泡在4%福尔马林溶液中，接着用EDTA脱钙，再用石蜡包埋后切成4~6μm厚的切片。切片采用番红O及绿荧光素染色，在数码光镜系统下完成观察及图像采集。

关节突关节病变

研究人员首先观察了关节切面的大体形态（图1A），发现在健康捐赠者及骨性关节炎患者的关节突关节上有2个不相连的关节软骨面，在这两个面之间是一连续的关节腔（图1B、图1C）。而大部分AS患者于炎症后导致关节融合，因而可见关节腔消失或不连续，导致关节融合的物质主要为软骨及小梁骨，后者又将前者分割成多个岛状小块。按照不同的组织学形态，学者们将AS患者的关节突关节分为3类：第一类的关节仍可看到空的关节腔（图1D）；第二类的关节腔内可见软骨融合物（图1E）；第三类关节腔内可见骨性融合物（图1F）。在这23个取自AS患者的关节突关节中，4个归属于第一类，8个归属于第二类，11个归属于第三类。

在第二类的关节突关节中，有些关节在关节腔的一端出现了软骨融合物，而关节腔的另一端仍旧正常，但发生了骨性融合的关节突关节腔内则没有正常的残端，这说明骨性融合是在软骨融合之后发生。此外，AS患者的关节突关节中存在不同程度、轻重不一的病变，说明了AS可导致进行性的关节病变。因为多节段脊柱矫正术仅用于进展期AS患者，所以本研究可观察到进展期关节突关节病变。（如图1）

图1A：关节突关节示意图；图1B：健康捐献者的关节突关节；图1C：OA患者的关节突关节；图1D：AS患者的关节突关节，因其关节腔为正常空腔，故归入第一类；图1E：第二类关节突关节，关节腔内软骨融合；图1F：第三类关节突关节，可见软骨被小梁骨分为若干岛状小块。

图内箭头所指为关节腔，sBP：软骨下骨平面；C：关节软骨；tb：小梁骨；bm：骨髓；ft：纤维组织。

软骨和软骨下骨厚度下降

学者们测量软骨及软骨下骨的厚度发现，在AS患者中，随着关节病变的加深，软骨和软骨下骨的厚度会进行性下降。AS患者关节面上骨小梁的面积与正常捐赠者相比并无显著差异，但是AS患者中处于第三类的关节，骨小梁的面积要略小于第二类的关节。OA患者的软骨厚度虽然也下降，但是其软骨下骨的厚度正常，骨小梁密度显著增大。由此可见，AS关节病变的一个主要特征为同时存在关节软骨及软骨下骨厚度下降。（如图2）

图2：AS患者除了关节强直以外，也会有关节软骨及软骨下骨厚度下降（图内CO为正常对照组，OA为骨性关节炎组）。图2A：软骨厚度；图2B：软骨下骨厚度；图2C：骨小梁面积。

软骨损伤与软骨细胞凋亡

AS患者的软骨厚度下降，说明存在软骨损伤，此损伤可由基质退变或软骨细胞凋亡所致。为进一步研究AS软骨损伤的机制，学者分析了切片的密度并测定了软骨细胞的数量后发现，AS患者软骨细胞的凋亡速度加快，关节所含的肽聚糖数量也会减少。（如图3）

图3：AS患者软骨细胞凋亡速度加快，肽聚糖数量减少（图内CO为正常对照组，OA为骨性关节炎组）。

纤维组织侵犯软骨下骨的骨面

此前，已有学者在AS患者的关节内发现纤维组织。为评估AS患者中纤维组织对骨关节病变的影响，本研究测定了软骨下骨的骨髓含量，结果提示，在大多数AS患者的软骨下骨骨髓中都存在纤维组织，这些纤维组织在关节腔发生软骨融合时会进一步侵犯至软骨下骨的骨面。这一发现指出，纤维组织在AS导致关节病变的过程中，可能扮演了重要角色。（如图4）

图4：在AS患者的软骨下骨骨髓中发现了纤维组织，且该组织还会进一步侵犯骨面（图内CO为正常对照组，OA为骨性关节炎组）。

破骨细胞参与骨质破坏

最后，研究者们还发现，AS患者关节中的破骨细胞数量明显高于正常，而且这些破骨细胞大多聚集在纤维组织的边缘，并一路沿着该组织的边缘破坏软骨下骨骨面。（如图 5）

图5：AS患者关节中的破骨细胞数量明显高于正常，破骨细胞大多聚集在纤维组织的边缘（图内CO为正常对照组，OA为骨性关节炎组）。

在本研究完成后，研究者们概括了AS关节病变的基本特征，包括软骨病变（软骨厚度下降、软骨细胞凋亡加速及肽聚糖丢失）软骨下骨厚度减少，从骨髓长出的纤维组织会使软骨下骨厚度减少得更快。