黄烽：放射学阴性中轴型脊柱关节炎一定进展为强直性脊柱炎？

脊柱关节炎（SpA）是一组相互关联的炎性疾病，以脊柱、外周关节和肌腱附着点的炎症为特征，强直性脊柱炎（AS）是其代表性疾病。近年国内外文献[1-2]出现了一个新概念——放射学阴性中轴型SpA，新概念的提出是为了更加细分SpA群体，对于虽未出现放射学骶髂关节炎但具有潜在病情进展的患者以更好地随访，也为患者X线片出现骶髂关节的结构变化之前即能识别中轴型SpA提供临床依据，如果能在这一阶段进行干预治疗，则有可能改善患者的预后和生活质量。但新概念的出现给SpA这一组疾病的命名带来了一些认识上的混淆，甚至被认为有可能出现过度诊断[3-6]。因而进一步明确该概念及其目标治疗人群，显得至关重要。

一、中轴型SpA的由来

20世纪30年代有学者就已发现，AS通常始于骶髂关节，而X线骶髂关节炎是诊断AS的一个最重要指标，也是1984年修订的纽约AS分类标准（简称纽约标准）中的必要条件。尽管20世纪70年代发现了AS与HLA-B27密切相关，但只要无X线骶髂关节炎证据，不管有无脊柱强直和外周关节炎，AS的临床诊断就不成立。目前这一概念早已不合时宜，因为X线只能识别晚期骶髂关节炎，其观测的是炎症导致的关节结构损伤而非炎症本身，显然纽约标准并不适合于AS的早期诊断。

有鉴于此，20世纪70~80年代欧洲出现了“脊柱关节病”和“血清阴性脊柱关节病”等名词，以识别临床上不同与类风湿性关节炎（RA）且具有AS部分特征，但又未能满足纽约标准的这类患者，并尝试建立新的诊断指标和早期诊断标准。随后即成立了欧洲脊柱关节病学习小组（ESSG），1990年发表的法国Amor标准和1991年发表的ESSG标准均是这个时代的产物[1,7]。

在过去的近20年内，大量文献报道均使用ESSG标准进行脊柱关节病的临床早期诊断与治疗研究。2003年在欧洲AS专家的倡议下，以ESSG成员为基础并邀请全球各国AS专家正式成立了脊柱关节病国际工作组，在2004年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会期间举行了首届ASAS研讨会，以开展国际临床协作研究及筛选临床评价方法与工具。在2005年的EULAR年会上，ASAS英文名称正式修改为国际脊柱关节炎协会（ASAS），并正式将脊柱关节病改为SpA，以强调该组疾病的炎症特征与主要病变部位。

ASAS成立后除推出一系列AS临床评价指标与工具外，最重要的工作之一就是组织各会员开展多国、多中心的早期诊断标准的研究，并分别于2009年公布了中轴型SpA分类标准，2010年发表了外周型SpA分类标准。是否为SpA或非SpA的专家组意见，被用作评价这些标准的金标准。建立这些新标准的目的是为了引进核磁共振成像（MRI）评估，并改进目前ESSG标准或Amor标准等这类可用标准的敏感性和特异性。相对于ESSG标准（敏感性为70.7%，特异性为63.5%）或Amor标准（敏感性为69.4%，特异性为78.4%），新的ASAS分类标准具有82.9%的敏感性和84%的特异性。与ESSG标准和Amor标准相比，新标准可以更明确区分中轴型SpA和外周型SpA[1]。

二、放射学阴性中轴型SpA的提出及其临床意义

中轴型SpA既涵盖了有X线骶髂关节炎、且满足纽约标准的患者，又包括了仅有MRI急性骶髂关节炎、但无X线骶髂关节炎、且不能满足纽约标准的患者。因而2012年有学者提出了放射学中轴型SpA（即有X线骶髂关节炎、且满足纽约标准的中轴型SpA）的概念，以区别于放射学阴性中轴型SpA（即无X线骶髂关节炎、且不能满足纽约标准的中轴型SpA），目的是为了更加细化SpA，区分具有不同临床特点的亚群，以利于未来的病因与遗传学研究。

但是，大家更关心放射学阴性中轴型SpA是否就是早期AS？在明确诊断的SpA中，放射学阴性中轴型SpA占多少比例？目前，从下列已发表的研究文献中可以看出：

①一项应用肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂治疗活动性中轴型SpA的研究中，纳入症状持续时间≤3年（平均15.3个月）的患者，其中AS占12%，放射学阴性中轴型SpA占88%；

②一项应用TNF-α抑制剂治疗SpA的研究中，纳入病情处于活动期且症状持续时间≤5年（平均2.8年）的患者，其中AS占51%，放射学阴性中轴型SpA占49%；

③一项关于柳氮磺吡啶的多中心对照研究，纳入症状持续时间<5年的中轴型SpA患者，其中约13%的患者有X线骶髂关节炎且满足纽约标准，87%的患者为放射学阴性中轴型SpA；

④一项研究调查了329例中轴型SpA患者，X线有骶髂关节炎（符合纽约标准）在症状持续时间<10年的患者中占40%，在症状持续时间为10~20年的患者中占70%，在症状持续时间>20年的患者中高达86%。

从上述研究中可以发现，X线骶髂关节炎的出现与患病时间密切相关。同时这些数据也提示，10~15%的中轴型SpA可能永远不会出现X线骶髂关节炎。此外，上述研究还表明放射学阴性中轴型SpA是一个有重要意义的SpA亚群，其在整个中轴型SpA中的比例估计在20~80%。

三、放射学阴性中轴型SpA是否一定会进展为放射学中轴型SpA或AS？会以多快的速度进展？

X线骶髂关节炎的出现具有明显的时间依赖性。早期的研究报道，2~6年间从放射学阴性中轴型SpA进展为放射学中轴型SpA或AS的比例为25%，10年间的进展率为59%。Braun等[7]报道，2年间的进展率为10%，5~10年间的进展率为24.3%。而德国的SpA初始队列研究调查了放射学阴性中轴型SpA且症状持续时间≤5年的进展率，结果显示2年间SpA放射学的进展率为11.6%。后两项研究的结果具有很好的一致性，即2年间进展率为10%左右。后来的研究还发现，C反应蛋白（CRP）升高是一个明确的SpA放射学进展的危险因素，CRP升高的患者2年间的影像学进展率达24%[8]。

上述研究对象均是经临床和放射学检查确诊的放射学阴性中轴型SpA。目前，有3项研究在基线期对患者进行了MRI检查：

①一项有关SpA的研究，基线MRI有骶髂关节活动性炎症的患者，其中30%的患者3年后出现了X线骶髂关节炎；

②一项40例早期炎性腰背痛患者（症状持续时间<2年）的研究，其中77%的患者有X线骶髂关节炎，基线MRI也提示骶髂关节炎症性病变；在7.7年的随访期内，基线MRI显示骶髂关节炎的患者62%出现了X线骶髂关节炎；

③一项来自中国Gong等[9]的研究显示，基线MRI显示骶髂关节炎的SpA患者中，87%的患者在5~10年的随访期内出现了X线骶髂关节炎；而基线MRI未显示骶髂关节炎的患者中，仅30%的患者出现了X线骶髂关节炎。

从上述研究结果推测，2年内放射学阴性中轴型SpA进展到放射学中轴型SpA的比例约为10%，而对基线MRI显示骶髂关节有活动性炎症和（或）CRP水平升高的患者，进展率约为20%。

四、放射学阴性中轴型SpA就是早期AS？

由此可见，患者从放射学阴性中轴型SpA进展为SpA或AS的比例与速度不定，约20%的患者可能最终并不进展为AS。实际上，在疾病早期将患者归类为放射学阴性中轴型SpA的目的，是为了更好的随访，同时对于有病情进展的高危患者可以及早干预以改善预后。根据针对中轴型SpA建立的ASAS分类标准，患者具有≥3个月的持续腰背痛，且发病年龄<45岁，如果满足影像学标准（X线骶髂关节炎或MRI显示骶髂关节活动性炎症）并具有≥1个SpA临床特征，或满足HLA-B27阳性并具有≥2个其它的SpA临床特征，即可诊断为SpA。如果以中轴型SpA的专家组意见为金标准，ASAS分类标准的总体敏感性和特异性分别为82.9%和84.4%。但使用该标准时，同时要注意患者的特殊性和个体差异。新近研究发现，在挪威北部高HLA-B27阳性率（将近16%）地区的慢性腰背痛患者中应用ASAS分类标准，会导致中轴型SpA患病率显著升高（与放射学阳性SpA相比）[10]。

新标准对影像学条件的权重有较大的倾斜，但也存在一些局限性。X线和MRI有97.3%的特异性，但敏感性仅为66.2%。在放射学阴性中轴型SpA中，MRI显示骶髂关节炎是影像学的必要条件，且尤为关键，但仅依靠影像学标准可能会漏掉约1/3的中轴型SpA，因为其敏感性较低。最近有关中轴型SpA分类研究显示，仅依靠临床标准确诊的特异性和敏感性分别为83.3%和56.6%，这表明临床标准的特异性也很高，但敏感性同样很低，与仅用影像学标准相似。

有时中轴型SpA能满足临床标准，但不能同时满足影像学标准，主要原因可能是MRI无法在某些诊所使用，或检查价格昂贵；其次，ASAS分类标准仅包括了骶髂关节的X线或MRI变化，并不包括中轴其它关节的影像学变化，根据症状的持续时间，MRI所显示的脊柱炎症可见于12~70%的中轴型SpA，而且关节炎症也可能独立出现在任何骨盆肌腱末端位置，而不一定同时出现骶髂关节炎；再次，还有可能是患者已出现骶髂关节的结构变化，但并未伴发炎症，而这些MRI上所显示的骶髂关节结构变化，目前还不能成为患者出现MRI骶髂关节炎的证据，这在不远的将来可能有所改观。

此外，棘突间关节或骶髂关节炎症的MRI与取自相同位置的活检组织学结果进行比较发现，MRI显然没有敏感到能发现所有的炎症。同样，关节炎症的MRI证据与病情活动度的临床证据间的相关性也并不密切。由于关节炎症的波动性或由于其敏感性不够高，骶髂关节的MRI可能在某一个时间点未显示有骶髂关节炎，但之后又显示有骶髂关节炎。

五、放射学阴性中轴型SpA与AS的病情活动度是否相似？如果不同，其对治疗的反应是否有差异？

来自德国GESPIC研究（患者症状持续时间<5年）、法国DESIR队列研究（患者症状持续时间<3年）以及其它观察性队列研究（68%患者的平均症状持续时间>5年）的结果显示，放射学阴性中轴型SpA与AS具有相同水平的AS病情活动指数（BASDAI）和疼痛水平。但上述研究的数据还显示，放射学阴性中轴型SpA患者的CRP水平，与具有相同症状持续时间的AS患者相比更低，MRI显示关节炎症的活动性程度也更低。这可能是因为此类有较高水平CRP和（或）MRI显示骶髂关节炎的中轴型SpA，通常更快地进展到了放射学骶髂关节炎阶段。这也可以解释为何在CRP水平高或MRI显示骶髂关节炎的患者中，可以发现更高比例的AS。

ASAS关于使用TNF-α抑制剂治疗中轴型SpA的推荐意见，以及欧洲药品管理局（EMA）批准将放射学阴性中轴型SpA列为阿达木单抗的新适应证时，均要求放射学阴性中轴型SpA患者开始TNF-α抑制剂治疗的前提包括，不仅需临床病情活动度达到一定水平，还必须有CRP水平升高，和（或）活动性关节炎症的MRI评分增高。这些患者对于TNF-α抑制剂治疗的应答率，与具有相同症状持续时间的AS患者类似。同样的类似应答也可见于其它研究，比如应用依那西普和柳氮磺吡啶治疗早期中轴型SpA的ESTHER研究、应用阿达木单抗治疗AS的临床研究（ATLAS）、Haibel等开展的Ability-1研究、Barkham等开展的早期中轴型SpA应用英夫利西单抗治疗的研究等。其中Abiity-1研究显示，在CRP水平正常、且MRI未显示骶髂关节炎的放射学阴性中轴型SpA患者中，阿达木单抗组和安慰剂组在ASAS制定的SpA疗效评价标准改善40%（ASAS40）并无明显差别（23%比20%）。因此，仅就患者对TNF-α抑制剂的反应而言，症状持续时间短、病情活动度高因素最为关键；而是否存在X线骶髂关节的结构损伤，似乎并不是影响TNF-α抑制剂治疗反应的区别因素[1,11]。

六、结语

总之，放射学阴性中轴型SpA在临床上只是中轴型SpA的一部分。家族聚集性研究表明，不同的SpA亚型存在一种共同的遗传背景，而现有的来自动物模型、免疫病理学分析、结构改变及治疗反应的证据，并未发现不同SpA亚型间的病理生理学差异，这说明SpA是一种具有不同表现型的单一疾病[12-13]。尽管这一结论仍有待商榷，但这种新分类不仅有利于临床试验与疾病预后的研究，同时也对遗传与病理生理学研究具有重要意义。

本文作者为中国人民解放军总医院（301医院）风湿科邓小虎、黄烽。

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