雷公藤的毒副作用及其临床防治对策

雷公藤为卫茅科植物雷公藤的根，又名黄藤木、断肠草、菜虫药、红药等，主产于福建、浙江、安徽、河南等地。其味苦、辛，性凉，大毒，归肝、肾经，功效祛风除湿、通络止痛、清热解毒、舒筋活血。雷公藤药用最早收载于《神农本草经》，已有近2000年的应用史。现代医学药理及临床研究证实其具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节及抗生育等作用，涉及内分泌系统、呼吸系统、皮肤科、眼科、妇科及其他领域[1]。

国内于上世纪60年代将雷公藤用于治疗类风湿性关节炎，以其见效快、疗效确切而倍受亲睐。近20年来临床应用越来越广，诸如治疗类风湿性关节炎、肾小球肾炎、红斑狼疮、血小板减少性紫癜及各种皮肤病等。目前已从雷公藤中分离出生物碱、二萜、三萜和苷类等多种化合物，随着对其有效成分和相关药理作用的不断深入探索及临床应用的增加，雷公藤的毒副作用和不良反应也给临床应用带来了很大困扰，故对其毒副作用的临床防治研究就显得非常重要。笔者现将雷公藤在临床应用中的毒副作用及其防治对策做一概述。

一、雷公藤的毒副作用

1、消化系统：

消化系统的不良反应是雷公藤临床应用中发生频率最高的症候群，而且在正常的剂量范围内就会发生[2]，主要症状为恶心、呕吐、腹痛、腹泻，严重者胃痛并伴有上消化道出血。谢宝官等[3]报道，使用雷公藤多甙治疗226例类风湿性关节炎，导致69例消化系统损害，其中有26例食欲不振、10例恶心呕吐、11例腹痛、10例腹泻、11例肝损害和1例消化道出血，经停药和对症处理后，病情均得到缓解。此外，有研究[4]显示约1/4~1/3的患者服用雷公藤后会发生肝脏转氨酶升高，长期使用极易导致药物性肝病，多数患者表现为单项肝功能轻度异常，黄疸病例较少，严重中毒者可产生肝肿大、亚急性肝坏死，多发生于用药后2~4周。

对于消化系统症状发生的原因，各家报道不一：有学者认为服药后产生胃肠道反应的原因是药物直接刺激胃肠道黏膜所致，且与剂量大小呈正相关性，除腹泻外，腹痛、腹胀、呕吐等症状为可逆性的，不必停药。另有学者发现对症治疗中，使用抗生素无效，而抗过敏药物有效，故推测胃肠道反应与免疫反应有关。也有学者将雷公藤片及其缓释片做了对比，发现缓释片毒副作用明显小于普通雷公藤片。

2、血液系统：

雷公藤对骨髓有抑制作用，对更新较快的的组织和细胞有明显的细胞毒作用，尤其是造血干细胞；而对淋巴组织的毒性可使淋巴细胞数减少，主要表现为白细胞、粒细胞、红细胞及全血细胞减少，其中以粒细胞减少最为常见，少数患者可出现再生障碍性贫血、弥漫性血管内凝血。张倍莉等[5]观察47例风湿免疫病患者服用雷公藤多甙进行治疗，其中8例（17%）出现白细胞减少，白细胞减少发生于服药后8~60天内，其中6例发生于服药30天后，这提示与药物累积量有关。林为民等[6]报道雷公藤多甙片导致重症全血细胞减少1例，患者双倍剂量服用雷公藤多甙片造成严重毒副作用。孙鲁英等[7]报道雷公藤导致重度贫血1例。因此，临床上应用雷公藤时应对血常规进行密切监测，以免造成严重后果。

3、生殖系统：

生殖系统的损害在雷公藤临床毒副作用中最为严重。实验表明，雷公藤多苷的雄性抗生育作用主要作用于精子细胞，且对其他发育阶段的生精细胞及睾丸间质也有影响[8]，而对下丘脑—垂体—睾丸轴系影响不大[9]。口服雷公藤制剂2周以上即可影响男性精子活力，出现精子数目减少；而超过6个月可引起睾丸体积缩小，性欲减退。吴建元等[10]就雷公藤片对小鼠睾丸组织的长期毒性实验表明，用药组小鼠附睾精子畸形率显著提高，精子头尾分离、无钩、颈尾弯曲、无定形现象显著增多，光学胞也有所减少；管腔内可见蜕变脱落的生精细胞，尤其是圆形精子细胞较为多见，少数管腔内可见多核巨细胞，并出现严重的生精上皮细胞排列紊乱，并可显著抑制核转录因子NFκB的表达。有专家研究后认为，雷公藤对睾丸的影响可能是其导致不育的原因之一，因此雷公藤也可能成为极有发展前途的男性抗生育药物。

而对雌鼠生殖系统的研究发现，雷公藤用药组小鼠性动周期延长，光镜下卵巢萎缩，各级卵泡数量减少，子宫内膜变薄，腺体减少，雌激素水平降低，阴道黏膜明显变薄，上皮变薄，基础体温单向，这说明卵巢功能受抑制而不能排卵。卜凡靖等[11]报道育龄妇女服用雷公藤制剂30~70天，即可引起月经不调、月经减少或增多，甚至闭经。另有报道，雷公藤制剂导致月经紊乱的发生及恢复与年龄有关，在年轻患者中不易发生，而且年轻发生者停药后易恢复。因此年龄偏大者应减少雷公藤及雷公藤制剂的用量，以预防性腺被抑制。

4、心血管系统：

心肌对雷公藤具有高度敏感性，雷公藤大剂量应用可引起心肌多发性微小肌溶灶形成，或灶内心肌纤维肿胀、分离、溶解，线粒体游离于分散的心肌纤维间，临床主要表现为心悸、气短、心律失常、心电图S-T段下移和T波倒置，严重者可见血压急剧下降，个别患者出现室颤、心源性休克而死亡。既往临床报道[12]主要有雷公藤引起的中毒性休克、室性早搏、房室传导阻滞加重等。目前认为雷公藤导致心动过缓是因其吸收后对心脏及中枢神经的损伤作用，主要对平滑肌及横纹肌作用明显，可引起心肌传导障碍而出现心动过缓。

5、泌尿系统：

雷公藤导致的肾损害多为急性肾损害，甚至可呈现急性肾衰竭，这在雷公藤煎剂或雷公藤片等全药制剂治疗中，尤其于药物过量时发生率尤高。其临床表现为少尿，血尿素氮、肌酐升高，内生肌酐清除率、尿比重下降等急性肾衰症状[13]。曾有报道，1例50岁男性患者因治疗类风湿性关节炎，连续2日煎服雷公藤根（带皮），出现上腹不适、恶心、呕吐、腹泻，第7日出现血尿，第10日出现烦躁、神志恍惚、尿少，入院体检发现血尿素氮、肌酐明显升高并伴有频发早搏，肾穿刺活检示急性间质性肾炎，诊断为急性肾功能衰竭。现普遍认为雷公藤的肾损害病变主要因皮质肾小管内有大量血红蛋白性或血浆蛋白性管型堵塞管腔，球囊内压力增高导致球囊扩张，进而对肾小球造成损害[14]。

6、神经系统：

雷公藤对神经系统有一定的毒性，可使神经细胞变性而引起中枢神经系统损伤，主要表现为头昏、乏力、失眠、嗜睡、复视，还可引起周围神经炎，甚至不宁腿综合症，即表现为双上肢及两腿膝关节下有难以忍受的酸胀麻木感。

7、皮肤黏膜：

雷公藤引起皮肤黏膜反应的发生率约为10%，主要表现为皮肤瘙痒、糜烂、溃疡、斑丘疹、荨麻疹等。其中，皮疹多为散发，常累及面部及四肢。有报道1例类风湿性关节炎男患者，口服雷公藤多甙15天后出现结节红斑，停药12天后消退[15]。范兴忠等[16]应用雷公藤多甙治疗免疫性疾病111例，患者用药3个月后，发生7例口周单纯疱疹，2例带状疱疹，4例口腔糜烂，并且发现荨麻疹1例，经停药后消失，这提示雷公藤多甙可引起皮肤过敏反应。

二、临床防治对策

雷公藤的毒副作用来源于其复杂的化学成分及生理活性成份。雷公藤的不同种类、入药部位、采收季节、生药产地、炮制方法、煎服方法、提取工艺、制剂纯度、用药剂量、用药剂型以及配伍等各方面的差异均可影响其毒性强弱。认识雷公藤毒副作用发生的条件和规律，临床应用时尽量防止和减少毒副作用的发生；而一旦发生就要对其作出正确的判断和处理，以最大程度的减少毒副作用对人体的损害。

1、入药部位：

雷公藤的毒性成分主要集中于地上部分和地下部分的根皮部，以嫩芽和花的毒性最大，其次是叶、茎、根茎及根皮，其木质部的毒性成分含量较少，使用时应取其根部，并且严格剥净皮部，包括二重皮及树缝中的皮部，以去除毒性部分，保留活性部分。目前临床常用的雷公藤多苷片由根心部分用水和氯仿提取，色谱分离而成，在制作中去除了大量毒性较强的二萜类和生物碱等化合物，故安全性明显提高。

2、煎服方法：

雷公藤对胃肠刺激较大，可以饭中或饭后服用，以减少胃肠道不适。若患者中午服药出现较严重的不良反应，也可移至睡前服用。如服用煎剂则应文火先煎1小时以上，这样不但有效成分能充分悉出，增加其疗效，还能使毒性成分分解，降低其毒性。

3、用药剂量：

用药剂量是影响雷公藤毒性与疗效的重要因素。因其治疗剂量与中毒剂量非常接近，所以严格控制用药剂量至关重要。而雷公藤的不同入药部位、不同成分、不同剂型及患者的不同年龄，均有相应的用量。通常全根煎汤内服，成人每日用量为10~15克，最多不得超过20克。而雷公藤多苷片的成人每日用量为1~1.5毫克/公斤，当每日用量增至5毫克/公斤时具轻微毒副反应，当每日用量为15毫克/公斤时，毒副作用明显增加[17]。

4、用药剂型：

雷公藤的剂型不同，毒性与疗效也不相同。目前临床上雷公藤有汤剂、糖浆剂、颗粒剂、片剂、流浸膏剂、酊剂、擦剂、软膏剂、注射剂（非静脉给药）等多种剂型。近年来又有新剂型问世，如雷公藤微囊片、缓释片、滴丸，从而增加了药物施展性、溶解度、生物利用度以及减少毒副作用、调节释药速度等优点。其中，雷公藤缓释片内含雷公藤醋酸乙酯提取物，并添加了固体分散剂和阻滞剂，30%药量在胃内吸收，70%药量在肠内缓慢吸收，从而减少了雷公藤对胃的刺激时间和程度，使其消化道毒副作用显著降低；与普通雷公藤片相比，雷公藤缓释片的生物利用度提高约20%，而服药次数由每日3次降至2次，且疗效得以保证，较普通雷公藤片更佳[18]。戴寿荣等[19]实验研究滴丸剂型对雷公藤减毒增效的作用，结果显示雷公藤滴丸的毒性和疗效均优于雷公藤片剂，至少与片剂相当。

5、中药配伍：

雷公藤与一些中药配伍应用能降低毒性。有人通过动物实验发现：中药何首乌、蛇床子、甘草能对抗雷公藤醋酸乙酯提取物所致小鼠胸腺、睾丸萎缩及肾上腺增大，并能逆转其所致大鼠肝脏转氨酶增高及肝糖原、血糖降低[20-21]，以减低消化系统毒性。杨静娴[22]等研究应用自拟五子四物瓜石汤对抗雷公藤多苷所致雄性大鼠生殖系统毒性，结果显示与单用雷公藤多苷对比，中、大剂量五子四物瓜石汤配伍后可使睾丸重量明显增加，精子数明显增多，精子活率显著提高，故推测五子四物瓜石汤配伍后能显著对抗雷公藤多苷所致雄性大鼠生殖系统毒性。

另有临床研究[23]，总结雷公藤引起的不良反应，并选择相应功效的中药对抗：比如对抗雷公藤消化道不良反应，可配伍陈皮、党参、当归、甘草等健脾和胃理气；对抗肝肾损害，可配伍生熟地黄、枸杞子、何首乌等；对抗精子减少，可配伍鹿角胶、巴戟天、仙茅、狗脊等。而从西医理论方面考虑，对抗雷公藤对人体免疫抑制过强作用，可选择具有免疫增强药理作用的中药如黄芪、何首乌、冬虫夏草、甘草等。

6、定期复查：

服用雷公藤的患者要定期随访，及时复查血尿常规、肝肾功能和心电图。尤其对肝肾功能不全患者、心脑血管病变患者、育龄期妇女和儿童应慎用该药。一旦出现上文所述的毒副作用，应及时减量或停药，必要时给予积极处理。雷公藤制剂目前尚欠标准化，质量也良莠不齐，中药市场上普遍使用的雷公藤制剂虽经过提纯加工，但有些毒性成分仍然存在，长期大量服用仍可引起不良反应，所以建议患者不要盲目使用，而应在医师指导下严格遵医嘱服用。

三、结语

雷公藤作为多种疾病的有效治疗药物，在临床上已得到广泛应用，但其对消化系统、血液系统、生殖系统、心血管系统、泌尿系统、神经系统及皮肤黏膜等均有不同程度的毒性作用，虽然毒性多数是可逆的，停药后即可恢复，但在一定程度上限制了患者的用药，影响了治疗效果。故而对雷公藤毒副作用的临床防治非常重要，利用多种治疗手段结合、改变剂型、改变给药途径、中药复方配伍以及结合现代生物技术对降低雷公藤制剂的毒副作用有着广阔前景。

此外，目前对雷公藤毒性的分子机制研究较少，虽然国内外学者已从雷公藤属植物中提取出上百种单体，对其结构进行了详细分析，但对其分子层次上的作用机制并没有太多研究，而我国的研究主要针对于雷公藤的药理机制。今后，为更深刻地认识雷公藤的毒性机制，在药物应用中扬长避短，对于雷公藤毒性的研究还有待进一步深入。

本文作者为河南中医学院李晶，河南中医学院第一临床医学院刘霞。

附图：雷公藤多苷片说明书

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