正清风痛宁的不良反应、发生机制与合理用药建议

正清风痛宁的主要成分为青藤碱，是防己科植物青风藤及毛青藤的干燥茎中提取的生物碱单体，具有显著的抗炎、免疫调节、镇痛作用。目前国内临床应用的正清风痛宁剂型主要有肠溶片、缓释片及注射剂3种，可用于风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等风湿免疫病的治疗，起效较快，且远期疗效好。

据国内临床观察[1]，正清风痛宁的不良反应发生率为3.3~4.4%，主要有皮肤瘙痒、药疹、白细胞下降、哮喘、头晕、乏力和胃肠道反应等。随着临床的广泛应用，正清风痛宁不良反应的病例报告越来越多。笔者通过检索并整理国内医药期刊关于正清风痛宁致不良反应的病例报告，并剔除重复及病历资料不全的报告，获得正清风痛宁致过敏性休克、剥脱性皮炎、药疹、血液系统及心律失常、月经紊乱、间质性肾炎等不良反应的有效文献27篇共89例。本文对这些不良反应予以讨论与分析，旨为临床医务人员合理应用正清风痛宁提供参考。

一、正清风痛宁的不良反应

1、过敏反应：

①过敏性休克：

过敏性休克共有5例报道[2-6]，全部由肌注给药引起。且全部为男性，年龄14~45岁，平均39.8岁。剂量25mg/次、1次/日1例，50mg/次、2次/日3例，100mg/次、1次/日1例。其中2例首次注射完毕后立即发生过敏性休克，3例于首次注射后18~30天再次注射时发生。主要临床表现有胸闷、心悸、头晕、血压测不到（0/0mmHg）、呼吸困难、面色苍白、四肢湿冷、出冷汗、神志不清等，或伴有瘙痒、灼烧感等。患者通过立即给氧、肌注肾上腺素、静注地塞米松等抗休克治疗，5例患者均于10分钟~1天内缓解或恢复正常。

②剥脱性皮炎致死：

施生文等[7]报道1例38岁女性患者因类风湿性关节炎服用正清风痛宁片60mg/次、3次/日，4天后感皮肤瘙痒及全身不适，但未于重视，继续用药至1周时出现高热、瘙痒加剧、烦燥不安，胸、腹、四肢屈侧可见米粒大小散在红色小丘疹。查体温38.8°C、脉搏87次/分钟、呼吸20次/分钟、血压143/60mmHg，查白细胞14×10⁹/L、中性粒细胞0.9、淋巴细胞0.9。患者诊断为药疹，停用正清风痛宁，给予静滴氨苄青霉素、氢化可的松未见好转。2天后患者自觉灼热瘙痒，全身潮红及浮肿，并累及颜面和口唇，全身有渗出物和异臭，白细胞居高不下，给予静滴地塞米松、氯苯那敏、维生素K1，并应用抗生素和支持疗法，病情略有好转，红肿略有消退，但患者表皮剥脱，确诊为剥脱性皮炎。后患者病情反复急性发作，高热常达39~40°C，口腔黏膜糜烂，白细胞急剧增高，全身浆液性渗出显著。因病情严重，反复发作，肝肾功能严重受损，且出现继发感染，患者最终死亡。本例是正清风痛宁片引起剥脱性皮炎的首例报道。

③药物性皮疹：

69例药疹病例报告[8-9]，其中男性24例，女性45例；年龄18~72岁，平均48.2岁。第1次服药后发生药疹53例，间隔一段时间后，第2次服药发生药疹16例，其中有青霉素过敏史1例。第1次服药后发生药疹的潜伏期为4小时~15天，平均6.7天；第2次服药发生药疹的潜伏期为0.5~3天，平均1.5天。药疹初发部位在面、颈、耳、手等暴露部位的59例，出现在两小腿、臀部等非暴露部位的10例，均伴有剧痒。药疹形态为麻疹样31例，猩红热样9例，多型性红斑样13例，荨麻疹样16例，其中2例伴血管性水肿。出现发热44例，体温37.5~39.5°C。患者停用正清风痛宁后，给予抗组胺药物、维生素C、钙剂、外搽氧化锌软膏或炉甘石洗剂等治疗，全部治愈。

④其他过敏反应：

正清风痛宁还可引起咽部和耳道剧痒水肿、鼻孔剧痒、眼睑红肿、上下嘴唇红肿、手脚肿胀疼痛等过敏反应。

2、血液系统不良反应：

①再生障碍性贫血：

1例患者因风湿性关节炎服用正清风痛宁片60mg/次、2次/日，7天后出现发热、头痛、乏力伴下肢皮肤散在出血点，咽稍红，扁桃体I度肿大，血细胞下降，骨髓增生降低，诊断为再生障碍性贫血[10]。另1例患者也因风湿性关节炎加服正清风痛宁片60mg/次、3次/日，10天后病情缓解，后因疼痛加剧伴发热，又加用正清风痛宁注射剂肌注50mg/次、2次/日，4天后症状基本缓解，但出现发热、咽痛、牙龈出血、双侧扁桃体I度肿大、血细胞下降、骨髓增生降低，诊断为再生障碍性贫血[11]。2例患者经激素类和升白细胞药物治疗，症状消失，血象和骨髓象恢复正常。

②粒细胞缺乏症：

3例51~60岁女性患者，其中1例患慢性原发性肾小球肾炎20余年、痛风史8年，另2例患类风湿性关节炎，服药后4~30天出现发热、畏寒、咽痛等临床症状，经血象和骨髓象检查，确诊为粒细胞缺乏症。患者立即停用正清风痛宁，经抗炎、升白细胞及对症处理，5~10天后血象和骨髓象恢复正常[12-13]。

③血小板减少：

1例37岁男性患者单服正清风痛宁肠溶片40mg/次、3次/日，第2周患者感全身乏力，平时很少出现的痔疮出血明显增加，查血常规示白细胞4.6×10⁹/L、红细胞5.3×10⁹/L、血红蛋白168g/L、血小板容积68×10⁹/L，患者立即停药，但未进行任何处理，10天后全身乏力症状消失，血小板恢复正常[14]。另1例60岁女性患者口服正清风痛宁片20mg/次、3次/日，第3天患者小腿出现少量丘疹，停药2天后丘疹自行消退，继续服药24天后，查血沉80mm/h，又连续服药10余天，下肢出现少量出血点，2天后发展至全身，出血点大如芝麻、小如针尖，遍布全身，查血小板容积10×10⁹/L，其余指标均正常，停药第2天查血小板容积5×10⁹/L，诊断为特发性血小板减少性紫癜，给予对症治疗及支持疗法、输血小板等，15天后皮疹消退，查血小板容积121×10⁹/L，患者痊愈[15]。

3、心律失常：

1例44岁女性患者因四肢关节肿痛口服正清风痛宁片60mg/次、3次/日，出现头晕、下肢无力、脉搏50次/分钟、血压80/50mmHg、表情痛苦、四肢厥冷，查心电图示I度房室传导阻滞。给予阿托品、三磷酸腺苷、辅酶A、维生素C和丹参注射液加入10%葡萄糖注射液静脉滴注，30分钟后好转，查脉搏110次/分钟、血压146/100mmHg，短阵交界性逸搏。给予肌注阿托品0.5mg，30分钟后查脉搏80~100次/分钟，心电图恢复正常。再服正清风痛宁片，上述症状再现[16]。

4、月经素乱：

2例44岁女性患者因类风湿性关节炎首次服用正清风痛宁片60mg/次、2次/日，未服其他药物，导致月经紊乱。其中1例服药10天月经来潮，坚持服药7天后月经仍末停止，但月经量稍减、颜色鲜红，患者服药减量至60mg/天，完成30天的服药疗程，但经期共持续20天，第2月经期推迟20天，第3月经期才恢复正常。另1例服药期间来月经，未停药也未减量，患者完成1个服药疗程，但经期持续1月余，并停经2个月后，月经才恢复正常[17]。

5、急性间质性肾炎：

1例42岁女性患者因双膝关节痛口服正清风痛宁片40mg/次、3次/日，第10天出现无痒感的全身皮疹伴腰痛，查尿常规示蛋白（+）、红细胞（++），给予口服氯苯那敏8mg/次、3次/日，治疗4天症状无缓解。查体温36°C、脉搏80次/分钟、血压110/70mmHg，全身皮肤布满米粒大小红色皮疹，以下肢、胸前、颈部为重，颈部可触及2个1×1cm淋巴结，触痛（+），查血常规示白细胞2.3×10⁹/L、中性粒细胞0.49、嗜酸性粒细胞0.12，查尿常规示蛋白（+）、红细胞5~10/HP、上皮细胞（+），查血生化示K+ 3.1moL/L、Ca2+ 2.1moL/L、Cr 65.6μmol/L、尿素氮 4.7mmol/L，肝功能、心电图、双肾B超均正常，诊断为急性间质性肾炎（AIN），给予泼尼松片、10%葡萄糖酸钙、维生素C、10%氯化钾静脉滴注。患者入院3天后皮疹开始消退，5天后全部消退，左侧颈部淋巴结较前缩小，6天后颈部淋巴结未能触及，复查血常规示白细胞9.9×10⁹/L、中性粒细胞0.59、嗜酸性粒细胞0.2，查尿常规正常，7天后泼尼松片减量至20mg，出院后定期复查尿常规正常[18]。

二、正清风痛宁不良反应的发生机制

1、过敏反应的发生机制：

青藤碱为强组胺释放剂，致过敏性休克或皮肤过敏反应与其促进组胺释放和降压作用有关[2,19]。其次，由于青藤碱化学结构与吗啡相似，因而可能具有与吗啡相似的呼吸抑制作用，从而加重呼吸道过敏反应症状。而肌注导致过敏性休克可能与注射剂成分复杂有关，注射剂除有效成分外，植物蛋白、多糖、鞣酸、苷类等有免疫原性的杂质未被除尽，这些杂质进入机体后通过促使释放组胺、缓激肽、前列腺素等生物活性物质而导致变态反应。此外，药物加入的助溶剂、稳定剂等都可能成为致敏原而引起过敏反应。

 

2、血液系统不良反应的发生机制：

正清风痛宁致造血功能障碍，可能与其暂时性的免疫抑制作用有关[10,19]。由于青藤碱对特异性（体液免疫和细胞免疫）和非特异性免疫均有一定的抑制作用，与经典的免疫抑制剂环磷酰胺的作用相似[13]，因而可引起急性粒细胞缺乏。

3、致心律失常的发生机制：

青藤碱可减慢心肌自律性，降低心肌兴奋性，并延长有效不应期，减弱心肌收缩力，因而具有负性肌力作用。它兼有I类和IV类抗心律失常药物的特点，具有抗快速型心律失常作用[19]。而抗心律失常药可导致心律失常，以及抗心律失常药会减慢心率，是众所周知的事实[20]。

4、致月经紊乱的发生机制：

致月经紊乱很可能与正清风痛宁的免疫抑制、降低血小板数量有关[14-15]，也可能与组胺释放有关，确切的发生机制尚有待研究。

5、致急性间质性肾炎的发生机制：

正清风痛宁适用于普通型慢性肾炎的治疗，但致急性间质性肾炎的发生机制尚不明确，还有待研究。

三、正清风痛宁的合理用药建议

1、严格选择用药人群，增强用药风险意识：

长期以来，大部分人认为中药的药性平和、使用安全，通常无不良反应或不良反应发生率极低。但近年来由中药注射剂引发的用药风险问题，以致于对中药的安全性提出了质疑。目前，国内专家对正清风痛宁的药理作用研究已取得较大进展[21]，认为青藤碱具有独特的促组胺释放的药理作用，使其在临床应用中出现过敏反应在所难免。因此，临床医务人员在处方用药前必须详细询问患者过敏史及家族过敏史，对青藤碱过敏者禁用，有药物过敏史、家族过敏史或哮喘病史者应慎用或禁用正清风痛宁。

2、严格掌握用药适应症：

正清风痛宁属于中药制剂，其有效成分为青藤碱，具有祛风除湿、活血通络、利水消肿的功效，用于风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎属风寒湿痹证者。临床使用时要按中医药理论进行辨证施治，辨清发病部位与性质，严格按照药品使用说明书标注的功能主治，合理用药。

3、选择适当的给药途径、剂量与时间：

上文病例中，正清风痛宁引起的过敏性休克均为肌注给药，因此建议尽量采用口服给药途径，能口服给药则不肌注。正清风痛宁长期大剂量用药，在人体内可形成蓄积效应，故要严格控制用药剂量与疗程。应从小剂量开始服用，通常用至最小有效剂量即可，不必用至最大有效剂量，更不可擅自增加剂量。正清风痛宁注射剂型的首次给药，建议以不超过25mg/次为宜，应严格按照药品使用说明书规定的剂量与疗程用药。据研究，由于青藤碱的镇痛、镇静、催眠、抗风湿、抗炎等作用是通过中枢神经系统而发挥作用的，而早晨7时给药血浆中和脑组织中的青藤碱浓度明显高于晚上7时给药，具有明显的时辰药物动力学特性[19]，这一特性可为给药方案的制定提供参考。

4、加强用药全程的观察：

由于正清风痛宁引起的不良反应既有速发型的，也有迟发型的，更有用药数日或十数日才出现的不良反应。因此，建议正清风痛宁注射剂型在医院内使用，并且注射完毕后患者应静坐观察10分钟，无特殊不适方可离院[4]。患者如果出现不良反应，应根据其性质和严重程度而采用不同的处理措施：①轻度皮疹可不必停药，同时使用抗过敏药物进行对症治疗；②严重皮疹则需停药，须认真处理，否则将酿成严重后果，比如上文的剥脱性皮炎致死病例；③引发严重不良反应比如过敏性休克，也须立即停药，并积极地按休克的抢救流程进行救治。

5、用药时注意饮食搭配：

服用正清风痛宁时饮酒、大量进食高蛋白、高脂肪食物会加重皮肤瘙痒，因为这些食物含异体蛋白或组胺，故在用药期间应尽量素食，避免高蛋白、高脂肪饮食[5]。

6、长期用药的注意事项：

由于正清风痛宁对血液系统有一定的毒性，因此长期用药应定期检查血象，药品使用说明书规定的30天时间太长，有条件者最好7天检查1次。患者一旦出现血象异常，应及时停药或更换其他治疗药物，并使用升白细胞药物进行对症治疗。

四、结语

正清风痛宁属于中药制剂，临床研究结果证明该药疗效肯定。另一方面，正清风痛宁有一定毒副作用，临床不良反应较为多见，有的还很严重，应引起临床医务人员高度警惕。因此须严格按照药品使用说明书用药，用药期间须定期进行相关检查，并密切加强用药全程的观察。总体来看，正清风痛宁仍然是临床上不可多得的安全、有效、经济的好药。

本文作者为江西省丰城市人民医院葛红星、李庆、雷招宝。

参考文献：

[1] 应振华, 邱敏芬. 正清风痛宁药物的不良反应及预防策略[J]. 浙江中西医结合杂志, 2005, 15(8): 474-475.

[2] 李荣. 正清风痛宁注射液致过敏性休克1例[J]. 中国医院药学杂志, 1997, 17(6): 284.

[3] 何晓明. 肌注正清风痛宁注射液出现过敏性休克1例[J]. 中国中药杂志, 1998, 23(7): 435.

[4] 黄金铸. 正清风痛宁注射液致过敏性休克1例[J]. 医学理论与实践, 2007, 20(2): 127.

[5] 郭利华. 正清风痛宁致过敏性休克1例[J]. 云南中医学院学报, 1996, 19(2): 34.

[6] 姜毅. 正清风痛宁致过敏性休克1例报道[J]. 云南中医中药杂志, 1996, 17(2): 27.

[7] 施生文, 叶松年, 苏德禹. 正清风痛宁致剥脱性皮炎治疗无效死亡1例[J]. 海峡药学, 1999, 11(1): 61.

[8] 寿迪文, 向慧英. 正清风痛宁致药疹32例临床分析及预防策略[J]. 浙江中医药大学学报, 2006, 30(5): 484.

[9] 李翠红. 正清风痛宁缓释片药疹7例报道[J]. 海峡药学, 2008, 20(12): 167.

[10] 肖文星, 石如海, 李芝见, 等. 正清风痛宁致急性造血功能障碍[J]. 药物不良反应杂志, 2006, 8(1): 62.

[11] 程英琳. 正清风痛宁诱发再生障碍性贫血1例[J]. 山东医药工业, 2000, 19(3): 58.

[12] 陆玮, 单剑萍, 朱汉威. 正清风痛宁引起急性粒细胞缺乏1例[J]. 中华风湿病学杂志, 2001, 5(1): 45.

[13] 马成坚, 符节海, 童向民. 正清风痛宁诱发急性粒细胞缺乏2例[J]. 浙江医学, 2000, 22(7): 448.

[14] 张波, 陈平. 服正清风痛宁片致血小板减少1例[J]. 中国中药杂志, 2001, 26(1): 71.

[15] 朱静华. 服正清风痛宁片引起特发性血小板减少性紫癜1例[J]. 中国中药杂志, 1996, 21(12): 754.

[16] 耿丽芬, 于有山, 李振彬, 等. 口服正清风痛宁致心律失常一例[J]. 华北国防医药, 2003, 15(4): 294.

[17] 李宏. 服正清风痛宁引起月经紊乱2例[J]. 中国中药杂志, 2002, 27(4): 394.

[18] 郭雯, 汪鑫鑫. 正清风痛宁致急性间质性肾炎一例[J]. 临床肾脏病杂志, 2005, 5(6): 270.

[19] 贾公孚, 谢惠民. 药害临床防治大全[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2002: 1711-1712.

[20] 雷招宝. 非抗心律失常药的致心律失常作用[J]. 国外医学药学分册, 1994, 21(2): 106-108.

[21] 方勇飞, 张莹. 青藤碱治疗类风湿关节炎药理作用研究进展[J]. 医药导报, 2008, 27(5): 557-559.