黄烽：对非甾体消炎药延缓强直性脊柱炎的骨结构破坏的再认识

强直性脊柱炎（AS）是一种主要累及脊柱和骶髂关节的慢性进行性炎性疾病，骶髂关节、脊柱骨突关节和椎间盘间隙的骨性融合是该病的特征性病理改变。如未能进行正确的治疗与合理的功能锻炼，许多患者在青年时期就会出现脊柱畸形或功能受限，严重影响其生活质量。因此，AS治疗的一个重要目的是防止脊柱结构损伤的进展，延缓或阻止脊柱融合[1]。

非甾体消炎药（NSAIDs）和TNF-α抑制剂是目前经证实对AS脊柱病变有效的两类药物[2]。而常用的改善病情抗风湿药（如柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤等）对以中轴关节病变为主要表现的AS的疗效并不确切。

许多研究显示，TNF-α抑制剂在有效控制类风湿性关节炎（RA）炎症的同时，还能明显减缓其影像学进展，人们期望这类药物也能延缓或阻止AS的结构破坏。令人遗憾的是，多项临床研究显示TNF-α抑制剂虽可显著改善AS的临床症状和体征，却未能抑制影像学进展。Van Der Heijde等[3]对AS患者接受依那西普、英夫利昔单抗或阿达木单抗为期2年治疗前后的脊柱影像学评分进行对比显示，患者的影像学进展（改良Stoke-AS脊柱评分mSASSS）在TNF-α抑制剂组与对照组间并无显著差异，也就是说TNF-α抑制剂未能抑制AS的影像学进展。不仅如此，许多研究甚至发现，AS患者接受TNF-α抑制剂治疗后，在炎症消退的部位新骨生成反而更加明显。这些结果最初令研究者十分困惑，进而促使人们进一步探讨AS新骨形成的机制，并试图寻找新的可抑制新骨生成的方式。

一、NSAIDs在治疗AS中的地位

多年来，NSAIDs一直被作为治疗AS患者炎性背痛和僵硬的一线药物，对那些具有持续性症状的活动期患者亦是如此，但其潜在的心血管及胃肠道风险大大限制了其临床应用，患者和医生对于如何评价NSAIDs在AS中的作用总是不断地提出各种问题。

在不断出现的批评与质疑声中，风湿病学者开始重新审视NSAIDs在AS治疗中的利与弊。多项安慰剂对照研究显示，NSAIDs治疗AS的疗效显著优于安慰剂，约15%的活动期AS患者接受足量NSAIDs治疗后甚至可以达到国际脊柱关节炎协会（ASAS）制定的部分缓解标准[2]。更引人关注的是，近年一些研究发现NSAIDs不仅能有效改善AS临床症状，还可在一定程度上延缓AS的影像学进展[4]。

权衡利与弊之后，2010年ASAS/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）在更新的AS管理推荐意见中明确指出[5]：NSAIDs（包括昔布类）仍是治疗有疼痛和晨僵的AS患者的一线用药；病情持续活动、有持续临床症状的患者需要持续使用NSAIDs治疗；在予以NSAIDs时应考虑其对心血管、胃肠道和肾脏的风险。

需要指出的是，尽管许多关于AS的治疗推荐意见均建议病情持续活动的AS患者应较长时间服用最大抗炎剂量的NSAIDs，但因担心长期应用后的胃肠道和心血管风险，很多医生还是倾向于短期使用NSAIDs，并且尽量使用最小有效剂量，一旦患者病情得到了明显改善或开始使用TNF-α抑制剂就会减少NSAIDs用量，改为按需服用或完全停用，我国的医生和患者似乎更倾向于尽量少用NSAIDs。或许，要提高医患对NSAIDs的信心还需要提供进一步的循证依据。

二、NSAIDs可抑制AS的新骨生成

早在1976年，Boersma[6]报道，连续使用保泰松可延缓AS患者的脊柱骨化。2005年，Wanders等[4]报道，2年内坚持每日服用NSAIDs可抑制AS患者脊柱的影像学进展，其结果与按需服用NSAIDs者差异有统计学意义（连续治疗组中22%的患者出现了mSASSS进展，而按需治疗组为45%），显示了长期连续服用NSAIDs对脊柱结构破坏的抑制效果优于按需服用。

德国Sieper教授研究组[7]近期进行了一项为期2年的探讨不同NSAIDs用药方案（按需用药或长期持续用药）对AS影像学进展的影响的研究（GESPIC），共纳入164例中轴AS患者，其中符合修订的纽约AS标准的患者88例，无影像学表现的早期中轴脊柱关节炎（SpA）患者76例。该研究的一大亮点是使用了一个全新的指标——NSAIDs指数，该指数综合反映了患者服用NSAIDs的每日剂量、服用频率和服用时长。在NSAIDs指数0~100分内，0分为未服用NSAIDs，100分相当于在整个研究期间每日平均用药量为150mg双氯芬酸或1000mg萘普生或等效剂量的其他NSAIDs。NSAIDs指数以50分为界，分为高指数组和低指数组。结果显示，NSAIDs对新骨生成的抑制作用呈剂量依赖性，高指数组患者影像学进展显著慢于低指数组。特别是在基线期有韧带骨赘形成、C反应蛋白（CRP）水平较高的患者中，长期服用NSAIDs者2年内mSASSS进展显著低于按需服用者。该研究进一步证实了长期服用NSAIDs可抑制AS的结构损伤，且疗效显著优于按需服用。研究人员同时还评价了AS患者连续服用NSAIDs时的心血管和胃肠道风险以及其他不良反应，结果表明患者的获益大于风险。

如Sieper等所言，目前的指南将NSAIDs作为治疗中轴SpA的一线药物主要是因为其可明显改善SpA的症状。如能进一步证实长期使用NSAIDs可阻断AS的结构损伤并明确其适用人群，将会促进临床更好地使用NSAIDs。从现有的证据来看，影像学进展风险较高的AS患者可能需要在临床症状与体征均明显改善后的一定时期内仍持续使用NSAIDs。

三、NSAIDs抑制AS新骨生成的机制

人们很早就发现NSAIDs可影响骨形成过程。1996年的研究表明，NSAIDs可增加绝经后女性的骨密度[8]。接着有研究显示，丙酸类NSAIDs对骨密度的影响较水杨酸类更强，而水杨酸联合选择性NSAIDs可增加老年女性的骨密度。但上述研究均未显示NSAIDs可预防骨折的发生。有关NSAIDs对骨密度影响的加拿大多中心骨质疏松研究则发现：使用NSAIDs使男性骨密度下降，却使那些未接受雌激素替代治疗的绝经后女性的骨密度增加[9]。该研究者认为，NSAIDs抑制了与绝经后相关的生理性炎症，而对骨组织中前列腺素的直接抑制则导致了男性骨密度的下降。前列腺素可通过扩张血管和促进血管生成的作用来支持新骨生成部位的血供，因此抑制前列腺素的生成还可通过阻断骨营养的途径抑制新骨生成的进程。

NSAIDs抑制新骨生成的机制可能与Wnt信号通路有关。Wnt信号通路是调节关节重塑的关键因素，对软骨细胞再生和骨折修复等过程起着重要的调节作用。NSAIDs可抑制前列腺素的合成，而前列腺素的信号通路又与Wnt信号通路存在交叉：前列腺素E2（PGE2）可下调DKK-1及硬骨素水平，进而增强Wnt通路的活性[10]。

近期的全基因组关联分析显示，前列腺素E受体4基因（PTGER4）与AS发病相关。PTGER4是编码PGE2受体（EP1~EP4）基因中的一个。PTGER4基因多态性对EP4功能的影响目前尚不清楚。与EP1、EP2、EP3基因敲除鼠不同，EP4基因敲除鼠的骨吸收减少，其破骨细胞及基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-13生成减少[11]。破骨细胞分化因子（ODF）由成骨细胞以前列腺素依赖性或非依赖性方式产生。在EP4敲除鼠中，由脂多糖诱导产生、前列腺素依赖的ODF生成减少，这一过程可被吲哚美辛抑制[12]。因此，骨吸收过程受PTGER基因的影响，而NSAIDs可改变这种影响。目前认为，脊柱角上的脂肪病变先于骨赘发生，PTGER可诱导骨髓脂肪区域的骨形成，因此它是参与骨赘形成的一个潜在的关键因素。前列腺素也可刺激成骨细胞的生成，而这一效应与浓度有关[13]，也就是说，局部前列腺素浓度的差异可以解释AS中出现的新骨形成和骨质疏松。由此看来，有足够的生物学基础解释NSAIDs对AS影像学进展的影响，但考虑到骨代谢的复杂性及前列腺素的多重作用，NSAIDs对每一个体的影响可能很难预测。

四、哪些患者更适合长期使用NSAIDs

临床研究显示，患者基线期即已存在的韧带骨赘和炎症水平升高是AS影像学进展的高危因素。那么，可否利用这些指标预测NSAIDs抑制新骨生成的疗效呢？

据GESPIC研究[7]报道，基线期无韧带骨赘和CRP水平正常的AS患者，无论其NSAIDs的用药情况如何，均无明显的影像学进展；但在基线期有韧带骨赘的患者中，NSAIDs指数较高者的mSASSS进展较NSAIDs指数低者明显减慢；而同时具有基线期韧带骨赘和CRP水平升高两个特征的患者影像学进展的差异最为显著。这提示，基线期有韧带骨赘和炎症水平较高的患者长期服用NSAIDs将更加获益。

为评价病程对NSAIDs疗效的影响，Sieper等[7]还比较了NSAIDs对已确诊的AS和无影像学表现的早期中轴SpA的疗效，结果发现在无影像学表现的早期中轴SpA患者中，无论用药剂量如何，NSAIDs对影像学进展的影响均不明显，这可能是因为这些患者的脊柱影像学进展本身就很缓慢，且其影像学表现中侵蚀性改变较新骨生成更多，几乎无韧带骨赘。而AS中新骨生成作用较明显、韧带骨赘发生率较高，因此持续服用NSAIDs对AS影像学进展的延缓效应更为明显。此外研究人员还发现，连续服用NSAIDs的AS患者，骶髂关节的影像学进展也较按需服用者有下降趋势，而无影像学表现的早期中轴SpA患者未见此差异。这些发现证实了长期服用NSAIDs对新骨生成的抑制效应，其中影像学进展风险较高者获益更多。

Kroon等[14]对其2005年发表的研究[4]进行了后续分析发现，无论AS患者疾病活动度（Bath-AS疾病活动指数BASDAI）高低，连续服用或按需服用NSAIDs对影像学进展的影响均无明显差异。对急性期炎性指标水平的分析显示：如果不考虑治疗方案，无论CRP及基于CRP计算的AS病情活动度评分（ASDAS）、基于血沉（ESR）计算的ASDAS水平高低，患者的影像学进展率均无显著差异（这些指标升高者进展率有升高趋势），ESR水平高的患者影像学进展率显著高于ESR正常者。按NSAIDs用药方案（长期连续服用或按需服用）进行分析后发现，急性期炎性指标水平高的患者，连续服用者的影像学进展显著慢于按需服用者；而急性期炎性指标水平正常的患者中两种用药方案对影像学进展的影响无明显差异。这进一步证实了急性期炎性指标水平高的AS患者将从长期的NSAIDs治疗中获益更多，而BASDAI可能对选择NSAIDs用药方案无明确的指导作用。该研究不仅从新的角度再次证实了不同的NSAIDs用药方案可影响其对AS新骨生成的抑制效果，同时也提示可依据患者的临床和实验室检查结果评估哪些患者适合长期使用NSAIDs，进而为其制订个体化的治疗方案，这将为制订AS的目标治疗指南提供新的循证依据。

如前所述，炎性指标高者使用NSAIDs后更易延缓影像学进展，那么如何看待TNF-α抑制剂明显降低CRP、ESR等指标却不能抑制影像学进展呢？当前ASAS/EULAR的指南推荐[5]，对NSAIDs反应不佳或不能耐受者才考虑使用生物制剂。鉴于TNF-α抑制剂在控制炎症和改善AS病情方面的显著疗效，很有必要深入探讨采用TNF-α抑制剂与NSAIDs联合治疗能否在改善临床症状和体征的同时更有效地抑制新骨生成，而哪些患者将从中获益更多？怎样的联合方案将使风险/效益比更加合理？期待进一步的研究结果。

本文作者为中国人民解放军总医院（301医院）风湿科主任医师、教授黄烽。

参考文献：

[1] 朱剑,黄烽. 强直性脊柱炎的新骨形成能被阻断吗[J]. 中华内科杂志,2011,50:89-91.

[2] 邓小虎,黄烽. 强直性脊柱炎的目标治疗[J]. 中华医学杂志,2011,91:725-729.

[3] VAN DER HEIJDE D, LANDEWE R, EINSTEIN S, et al. Radiographic progression of ankylosing spondylitis after up to two years of treatment with etanercept[J]. Arthritis Rheum,2008,58:1324-1331.

[4] WANDERS A, HEIJDE DV, LANDDEWE R, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinic trial[J]. Arthritis Rheum,2005,52:1756-1765.

[5] BRAUN J, VAN DEN BERG R, BARALIAKOS X, et al. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis[J]. Ann Rheum Dis,2011,70:896-904.

[6] BOERSMA JW. Retardation of ossification of the lumbar vertebral column in ankylosing spondylitis by means of phenylbutazone[J]. Scand J Rheumatol,1976,5:60-64.

[7] PODDUBNYY D, RUDWALEIT M, HAIBEL H, et al. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on radiographic spinal progression in patients with axial spondyloarthritis: Results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort[J]. Ann Rheum Dis,2012,71:1616-1622.

[8] BAUER DC, ORWOLL ES, FOX KM, et al. Aspirin and NSAID use in older women: effect on bone mineral density and fracture risk. Study of Osteoporotic Fractures Research Group[J]. J Bone Miner Res,1996,11:29-35.

[9] RICHARDS JB, JOSEPH L, SCHWARTZMAN K, et al. The effect of cyclooxygenase-2 inhibitors on bone mineral density: results from the Canadian Multicentre Osteoporosis Study[J]. Osteoporos Int,2006,17:1410-1419.

[10] BONEWALD LF, JOHNSON ML. Osteocytes, mechanosensing and Wnt signaling[J]. Bone,2008,42:606-615.

[11] SAKUMA Y, TANAKA K, SUDA M, et al. Impaired bone resorption by lipopolysaccharide in vivo in mice deficient in the prostaglandin E receptor EP4 subtype[J]. Infect Immun,2000,68,6819-6825.

[12] AGUIRRE JI, LEAL ME, RIVERA MF, et al. Effects of basic fibroblast growth factor and a prostaglandin E2 receptor subtype 4 agonist on osteoblastogenesis and adipogenesis in aged ovariectomized rats[J]. J Bone Miner Res,2007,22:877-888.

[13] RAMIREZ-YANEZ GO, SYMONS AL. Prostaglandin E2 affects osteoblast biology in a dose-dependent manner: An in vitro study[J]. Arch Oral Biol,2012,57:1274-1281.

[14] KROON F, LANDEWE R, DOUGADOS M, et al. Continuous NSAID use reverts the effects of inflammationon radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis[J]. Ann Rheum Dis,2012,71:1623-1629.