非甾体抗炎药对胃肠道的损伤机制分析

非甾体抗炎药（NSAIDs）是临床常用于治疗风湿、类风湿疾病的一线药物，且疗效确切。近来也用于预防心脑血管病及结肠癌的发生与发展[1]。随着NSAIDs临床上的广泛应用，其诱发胃肠粘膜糜烂性炎症、消化道出血症及穿孔的不良反应屡屡发生。在美国，每年因NSAIDs所致的严重胃肠道并发症使得10.7万人次住院，1.65万人死亡。在英国，每年因口服NSAIDs而并发的溃疡病约1.4万例，死亡2000例[2]。由此本文拟对NSAIDs诱发胃粘膜、小肠及结肠损伤的发生机制，作一综述式分析。

一、NSAIDs对胃粘膜的损伤机制

1、NSAIDs对胃粘膜的局部损伤：

NSAIDs呈弱酸性，多为口服，经胃内分解，多聚集于胃粘膜表面，引起局部（常见于胃小弯处）炎性介质释放增多。NSAIDs与胃粘膜上皮细胞磷脂结合，能改变胃粘膜的疏水性，使胃粘膜防H+自由扩散的屏障能力下降，NSAIDs又通过抑制线粒体氧化磷脂化，影响胃粘膜的正常代谢，破坏胃粘膜的屏障作用，进而诱发新的炎性病灶产生，以及旧的出血性病灶复发。同时，NSAIDs干扰胃粘膜上皮细胞合成硫糖蛋白，使脂蛋白膜的保护作用削弱，引起H+逆扩散，导致胃粘膜固有层肥大细胞释放组织胺，刺激胃蛋白酶的分泌，并使得血管通透性增加，在胃酸、胃蛋白酶及细菌的共同作用下引起胃粘膜损伤。有报道，口服阿司匹林后5~10分钟内即可观察到胃粘膜损伤，时间如此之短，推测损伤可能不是由前列腺素减少所导致[3]，而应该由NSAIDs药物与胃粘膜直接接触所致。

2、NSAIDs干扰前列腺素的合成与释放：

NSAIDs进入血液循环，抑制环氧化酶（COX），干扰花生四烯酸（AA）正常代谢，使得前列腺素（PG）的合成与释放减少。胃粘膜内的前列腺素是HCO3-及H+正常分泌的平衡调节剂，前列腺素合成减少，会使胃壁细胞分泌HCO3-随之减少，而H+分泌呈上升趋势。正常胃液的pH值在1.5~2.5范围内，当胃液H+浓度持续升高时，则对胃粘膜产生腐蚀作用，进而诱发胃粘膜充血、糜烂以及旧的出血灶复发。因此，前列腺素有抑制胃酸分泌，保护胃粘膜的作用。国外临床资料表明，胃溃疡患者的胃粘膜内前列腺素含量明显降低。因而口服NSAIDs时，补充外源性前列腺素对NSAIDs所诱发的胃粘膜损伤，能起到有效的防治作用。

3、NSAIDs促进炎性介质释放：

NSAIDs能促进炎性介质肿瘤坏死因子（TNF）及白三烯（LTB）的释放。TNF及LTB诱导中性粒细胞在胃粘膜毛细血管床黏附、聚集，引起自身免疫损伤，破坏胃粘膜的完整性，并降低防H+弥散的生物屏障作用。超生理限度的TNF及LTB，会引起细胞内黄嘌呤脱氧酶氧化成次黄嘌呤，产生大量超氧阴离子自由基（O2-），对胃粘膜细胞不饱和脂肪酸产生脂质过氧化。此外，O2-会破坏胃微循环毛细血管内皮细胞的完整，引起前列环素（PGI2）释放减少，而内皮素-1（ET-1）释放增多。已知PGI2是扩张血管、抗微血栓形成的血管内皮保护因子，而ET-1是强烈缩血管因子，PGI2/ET-1比值失衡，会导致胃微循环障碍，从而影响受损胃粘膜的修复。

4、中性粒细胞的粘附、活化：

大鼠实验发现，NSAIDs使中性粒细胞粘附于肠系膜毛细血管后静脉内皮细胞，进而中性粒细胞被活化，释放氧自由基和蛋白酶。大鼠循环中性粒细胞，以抗中性粒细胞抗体或地塞米松预处理后，胃肠粘膜对吲哚美辛所致的损伤有抵抗作用[4]。以抗CD18或抗ICAM-1单抗预处理以阻止中性粒细胞粘附于血液内皮细胞后，也得到同样结论[5-6]。这提示中性粒细胞的粘附和活化，在NSAIDs所致的胃肠道损伤中起到一定作用。

二、NSAIDs对小肠的损伤机制

NSAIDs对小肠的损伤，包括小肠溃疡、出血及蛋白的丢失，以及回肠吸收功能障碍。正常状态下，小肠上皮细胞处于弱碱性环境，而NSAIDs对肠粘膜直接刺激，损伤上皮组织，引起细胞膜通透性升高，为肠内细菌侵入打开了门户，细菌侵入及化学损伤则引起小肠内皮细胞炎性反应。此外，NSAIDs经吸收后还可形成肝肠循环，这进一步延长了NSAIDs与小肠壁的接触时间，肝胆汁与NSAIDs结合的复合物对小肠粘膜的损伤作用大于单一的NSAIDs。

有学者研究发现，NSAIDs可上调肠粘膜中诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的活性[7]，产生大量一氧化氮（NO），NO在基础状态下对胃肠粘膜有保护作用，但其过度表达则可直接引起细胞毒作用或通过氧自由基氧化生成毒性更大的过氧亚硝酸阴离子（ONOO-）。ONOO-是一种强氧化剂，具有强烈的抑制细胞线粒体氧化呼吸作用，可导致能量代谢障碍，细胞脂质过氧化损伤，最终引起小肠粘膜损伤[8-9]。

三、NSAIDs对结肠的损伤机制

NSAIDs的缓释剂型，可延缓NSAIDs在上消化道的降解，减少其对胃及十二指肠的损伤，但对结肠的损伤则会逐渐增加，表现为慢性溃疡性结肠炎，并可恶化。NSAIDs的直接、局部的化学刺激，尤其是NSAIDs的肠肝循环药代学特点，也延长了NSAIDs与肠道粘膜上皮组织的接触时间。

NSAIDs选择性地抑制环氧化酶（COX），干扰花生四烯酸（AA）的正常代谢，进而减少内源性前列腺素（PG）的生物合成与释放。但这会降低肠上皮细胞的生物屏障作用，肠内细菌乘虚侵入，可诱发新的炎性病灶形成，以及旧的溃疡性病灶复发。此外，NSAIDs同样可诱导中性粒细胞在受损的结肠粘膜处黏附、聚集、浸润，增加自身免疫损伤，并能促进炎性介质肿瘤坏死因子（TNF）及白三烯（LTB）的释放，最终导致对结肠粘膜的损伤。

附图：NSAIDs对胃肠道损伤的系统作用

参考文献：

[1] 韩英,李世荣. 非甾体类抗炎药物与食管、大肠癌的预防. 中华消化杂志,1998,18(6):364.

[2] 孙忠实,朱珠. 新一代非甾体类镇痛消炎药罗非昔布. 世界药品信息,2001,2:68.

[3] Mahmud T, Scott DL, Bjarnason. A unifying hypothesis for the mechanism of NSAID related gastrointestinal toxicity. Ann Rherm Dis,1996,55(4):211~213.

[4] Wallace JL, Arfors KE, McKnight GW. A monoclonal antibody against the CD18 leukocyte adhesion molecule prevents indomethaein-induced gastric damage in the rabbit Gastroenterology,1991,100:878~883.

[5] Wallace JL, McKnight W, Miyasaka M, et al. Role of endothelial adhesion molecules in NSAID-induced gastric mucosal injury. Am J Physiol,1993,265:G993~G998.

[6] Asako H, Kubes P, Wallace JL, et al. Modulation of leukocyte adhesion in rat mesenteric venules by aspirin and salicylate. Gastroenterology,1992,103:146~152.

[7] Takeuchi K, Tanaka A, Ohno R, Yokota A. Role of COX inhibition in pathogenesis of NSAID-induced small intestinal damage. J Physiol Pharmacol,2003,54:165~182.

[8] Hsu DZ, Liu MY. Involvement of nitric oxide in gastric protection of epinephrine in endotoxin intoxication in rats. Toxicology,2004,204:203~208.

[9] Whittle BJ. Gastrointestinal effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Fundam Clin Pharmacol,2003,7:301~313.